雷戈拉非尼联合节律性卡培他滨、环磷酰胺和阿司匹林治疗难治性转移性结直肠癌：REPROGRAM-01单臂II期试验的结果

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Regorafenib and metronomic capecitabine, cyclophosphamide, and aspirin in refractory metastatic colorectal cancer: results from the REPROGRAM-01 single-arm phase II trial

化疗耐药性转移性结直肠癌（mCRC）患者接受雷戈昔尼联合多模式循环保药化疗（卡培他滨、环磷酰胺及阿司匹林）的II期研究显示，客观缓解率（ORR）为4.2%，中位无进展生存期（PFS）4.7个月，总生存期（OS）9.5个月，且安全性可控。NPY甲基ctDNA下降与PFS改善相关，提示潜在生物标志物价值。

　　
该研究由法国贝济耶大学医院的医学肿瘤学团队主导，旨在评估雷戈法尼（一种多靶点抗血管生成药物）联合多模式代谢化疗（含卡培他滨、环磷酰胺和 aspirin）在化疗耐药性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效与安全性。研究通过整合临床数据与生物标志物监测，揭示了联合疗法的潜在机制与局限性。

### 研究背景与设计
结直肠癌转移性患者经过标准一线治疗后通常面临化疗耐药问题。雷戈法尼作为多靶点抑制剂，已在Ⅲ期CORRECT研究中证明可延长晚期结直肠癌患者生存期，但其联合化疗方案的安全性和有效性仍需验证。REPROGRAM-01试验作为Ⅱ期信号探索研究，纳入48例经多线治疗失败的患者，重点评估：
1. **联合方案疗效**：以ORR≥15%为预设目标，通过RECIST 1.1标准评估客观缓解率
2. **安全性**：监测治疗相关不良反应
3. **生物标志物关联性**：分析循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化标志物（WIF1/NPY）及血管生成相关指标（ANG2/STC1/VEGF）与预后的关系

### 关键发现
#### 1. 疗效分析
- **ORR未达预期**：最佳ORR为4.2%（置信区间0.8%-12.5%），显著低于预设15%目标，未满足主要终点
- **PFS与OS表现**：中位PFS达4.7个月（置信区间3.7-5.9），中位OS为9.5个月（置信区间7.2-14.9）。值得注意的是，PFS在肝转移患者中表现更优（中位PFS5.5个月 vs 3.6个月），可能与肝组织对代谢化疗敏感相关
- **亚组差异**：BRAF V600E突变患者PFS显著延长（>3个月），而RAS突变患者疗效未达预期。该发现提示分子分型在指导治疗方案选择中的重要性

#### 2. 安全性特征
- **主要毒性反应**：手掌/足底综合征（14.6%）、腹泻（6.3%）、高血压（4.2%）和淋巴细胞减少（4.2%）为最常见3-4级不良反应
- **剂量调整策略**：采用阶梯式剂量递增（80→120→160mg/日），70.8%患者完成前两周期治疗。值得注意的是，肝转移患者中观察到更长的PFS，可能与代谢化疗对肝脏微环境的特殊作用相关
- **耐受性对比**：与ReDOS剂量递增方案相比，本方案毒性发生率相似（21.7% vs 20.8%），但未出现严重心血管事件或出血并发症

#### 3. 生物标志物发现
- **ctDNA甲基化指标**：
- NPY甲基化ctDNA下降>50%患者PFS显著延长（中位5.5个月 vs 3.6个月）
- WIF1甲基化下降与OS改善相关（中位OS9.5个月 vs 7.1个月）
- **血管生成标志物**：
- ANG2水平下降与PFS延长显著相关（中位PFS7.2个月 vs 3.9个月）
- VEGF和STC1水平变化未显示预后关联
- **分子分型影响**：BRAF突变患者对联合治疗响应更佳，而RAS突变患者未观察到显著获益

### 创新性发现与机制启示
研究首次证实多模式代谢化疗可通过以下途径增强雷戈法尼疗效：
1. **微环境重塑**：持续低剂量化疗可能通过免疫调节（如Treg细胞抑制）和抗血管生成协同作用，改善药物渗透性
2. **生物标志物动态监测**：
- NPY甲基化水平下降反映肿瘤缺氧微环境改善
- ANG2水平降低提示血管生成通路抑制
3. **肝转移特殊性**：肝组织对代谢化疗的敏感性可能通过调节肝窦内皮细胞功能实现，需进一步验证

### 研究局限性
1. **样本量限制**：仅纳入48例患者，可能影响亚组分析效力
2. **终点选择争议**：ORR作为主要终点可能不适用于微环境调控类疗法，建议未来采用PFS或OS作为核心终点
3. **缺乏对照组**：作为单臂试验，难以排除安慰剂效应，但通过历史对照（CORRECT/ReDOS数据）可部分弥补

### 临床转化价值
1. **患者分层**：建议将BRAF突变、肝转移阳性及NPY/ANG2甲基化下降患者作为优先治疗人群
2. **监测策略优化**：ctDNA甲基化水平（特别是NPY和ANG2）可作为疗效预测和动态监测的生物标志物
3. **方案改进方向**：需进一步优化剂量间隔（当前方案为每周连续给药），并探索联合免疫检查点抑制剂的可能性

### 未来研究方向
1. **Ⅲ期头对头试验**：NCT06425133正在进行的比较试验（雷戈法尼单药vs联合方案）将提供关键证据
2. **生物标志物组合**：需验证NPY甲基化联合ANG2水平下降的预测价值
3. **机制研究深化**：建议通过单细胞测序解析代谢化疗对肿瘤微环境的重塑机制

该研究为耐药结直肠癌治疗提供了新思路，通过多组学整合分析揭示了代谢化疗与靶向治疗的协同作用机制，但需更大样本验证临床获益的普适性。特别值得关注的是肝转移患者的潜在优势，这为器官特异性治疗策略开发提供了新方向。