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谷胱甘肽荧光探针在疾病诊断与治疗中的应用及进展。该综述系统总结了近五年GSH荧光探针的设计策略、识别机制及其在心血管疾病、神经退行性疾病、肝损伤和癌症等领域的应用，强调其在精准医学中的成像与诊断潜力，并探讨了技术挑战与发展前景。
郑瑞毅|万国清|刘嘉明|王琳|梁旭
江苏省人民医院第四附属医院心血管内科，镇江212001，中国
摘要
谷胱甘肽（GSH）作为一种关键的抗氧化剂，对于维持生物系统中的氧化还原平衡至关重要。多种高灵敏度和选择性的荧光探针的开发使得能够在疾病微环境中实时追踪和可视化GSH；这些探针通过特异性识别GSH来产生可检测的光学信号。本文系统总结了过去五年中GSH荧光探针的设计策略、识别机制及其在疾病诊断和治疗中的应用进展。特别强调了这些探针在心血管疾病、神经系统疾病、肝脏损伤疾病、风湿性疾病和癌症模型中的成像和诊断潜力。最后，讨论了GSH荧光探针面临的挑战及其在精准医学中的创新应用前景。
引言
三种非蛋白质类生物硫醇——半胱氨酸（Cys）、谷胱甘肽（GSH）和同型半胱氨酸（Hcy）存在于细胞中，并在生物系统中发挥着重要作用[1]。GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽。在哺乳动物细胞中，其浓度通常在1至10 mM之间，显著高于半胱氨酸和同型半胱氨酸的水平，其中肝细胞中的浓度最高（可达10 mM），而其他细胞/组织中的浓度一般为1-2 mM[2], [3]。GSH主要分布在细胞质、线粒体、内质网（ER）和细胞核中。作为一种关键的细胞内抗氧化剂，它主要通过其还原形式（GSH）和氧化形式（GSSG）之间的动态转换来维持细胞的氧化还原平衡[1], [4], [5], [6], [7]。除了抗氧化功能外，GSH还可以通过中和外源性毒素并促进其排出来发挥解毒作用，参与三羧酸循环、氨基酸转运和核酸合成等关键代谢过程，并通过调节氧化还原状态帮助维持细胞功能和存活[8], [9]。此外，异常的GSH水平与多种疾病的发病机制和进展密切相关，包括肝脏损伤[10], [11]、心血管疾病[12]、癌症[13]、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）[14]以及帕金森病和阿尔茨海默病等神经系统疾病[15]。因此，开发高特异性和敏感性的GSH检测方法对于临床诊断和基础研究都非常重要。
典型的荧光探针由荧光团、连接剂和离去基团组成（图2）。其检测机制基于与目标分析物（如GSH）的特异性反应，该反应会引发离去基团的断裂并导致结构变化。这种变化表现为荧光的可测量变化，例如强度增强、淬灭或发射波长移动
[16]。由于具有高灵敏度、特异性、操作简便性以及在天然生物环境中实时、无创监测的独特能力，基于荧光的检测和成像已成为量化及可视化细胞、组织及
体内 GSH的广泛采用的技术
[17]。
近年来，分子成像技术作为生命科学和医学研究的前沿领域迅速发展[18], [19], [20], [21]。许多研究人员在该领域开发了多种新型荧光探针，包括近红外（NIR）探针和比率探针[22]、亚细胞定位探针[23]、多功能和智能响应探针[24]、纳米载体探针[25]以及双模荧光探针[26]。这些探针为多种疾病的早期诊断、机制研究和治疗监测提供了强大的工具。本文回顾了过去五年中GSH荧光探针在心血管疾病、神经系统疾病、肝脏损伤疾病、风湿性疾病和癌症等重大疾病诊断和治疗中的作用，并讨论了其未来发展趋势（图3）。
章节摘录
用于癌症的GSH荧光探针
恶性肿瘤的高发病率和死亡率使其成为全球疾病负担的主要因素[27]。医疗护理和分子成像技术的进步，尤其是早期诊断方法的创新，显著提高了癌症患者的生存率[28]。值得注意的是，癌症标志物的发现使得快速诊断成为可能，因为癌症组织中的GSH水平通常比正常细胞高出至少4倍
用于神经系统疾病的GSH荧光探针
由于神经系统疾病的复杂发病机制和早期诊断的难度，确定可靠的生物标志物和高灵敏度技术对于早期检测神经系统疾病至关重要[80], [81]。最近，各种新型探针技术为发现生物标志物提供了可视化工具。这些进展有助于疾病的早期诊断、药物筛选和疗效评估
用于心血管疾病的GSH荧光探针
及时识别和管理心血管疾病对于提高患者生存率和确保持续的健康结果至关重要。尽管在生物标志物研究方面取得了显著进展，但随着全球人口老龄化，这些疾病的发病率仍在持续增加[101], [102], [103], [104], [105]。为应对这一挑战，提高心血管生物标志物的检测能力至关重要
用于风湿性疾病的GSH荧光探针
类风湿性关节炎（RA）是一种以持续滑膜炎症和进行性骨侵蚀为特征的慢性自身免疫性疾病[116], [117]。在氧化应激的驱动下，RA早期微环境中的GSH水平会升高，从而在病变组织和正常组织之间形成明显的浓度梯度[118]。这种特异性升高使GSH成为RA精准诊疗的关键生化标志物和理想靶点。为此，张等人开发了一种
用于肝脏损伤的GSH荧光探针
肝脏是人体内参与代谢过程和解毒的主要器官。它极易受到氧化应激、炎症、毒素和药物的伤害，可能导致肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌[120], [121], [122], [123], [124]。此外，作为GSH合成和代谢的主要场所，肝脏中GSH水平的变化直接反映了肝细胞损伤的程度[125]结论与展望
近年来，GSH荧光探针技术在疾病诊断和治疗方面取得了重大突破。本文系统总结了一系列新开发的活性荧光探针，这些探针在多种重大疾病的早期诊断和治疗监测中表现出卓越的应用价值（表1），包括心血管疾病、神经退行性疾病、肝脏损伤和恶性肿瘤
CRediT作者贡献声明
刘嘉明：撰写——初稿。万国清：撰写——初稿、方法学、研究。郑瑞毅：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、研究。梁旭：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、项目管理、方法学。王琳：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了中国自然科学基金（21701058）、江苏省教育厅（17JDG035）、江苏省2023年创新项目和江苏省教育科学规划项目（B/2022/01/129）的财政支持。
郑瑞毅女士目前是江苏大学医学院的硕士研究生，师从王琳博士。她的研究兴趣集中在用于生物成像和疾病诊断的多功能荧光探针上。
