综述：非肿瘤领域孤儿药的研发：研发效率与成功概率

《Drug Discovery Today》：Non-oncology orphan drug development: Productivity and probability of success

罕见病药物开发效果评估：分析FDA和EMA 2017年授予的非肿瘤ODDs在7-8年内的临床进展与成功因素，发现生物制剂审批率显著高于基因疗法，小规模企业和学术机构研发成功率较低，需强化多渠道资金支持。

　　

萨曼莎·帕克（Samantha Parker）| 吉达·埃尔·哈贾尔（Jida El Hajjar）| 安妮琳·H·容克（Anneliene H. Jonker）| 苏珊·R·卡恩（Susan R. Kahn）| 佩尔塞福尼·克里蒂库（Persefoni Kritikou）| 克里斯蒂娜·基里亚约普洛（Christina Kyryiakopoulou）| 安东尼·海特（Anthony Haight）

国际罕见病研究联盟（International Rare Diseases Research Consortium），法国巴黎

摘要

全球有超过6000种罕见病（RDs），影响着超过3亿人。尽管孤儿药（Orphan Drugs, ODDs）的认定数量有所增加，但获批的治疗方法仍然很少。本研究分析了2017年美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）认定的非肿瘤类孤儿药的治疗结果，提供了7至8年的时间窗口来评估其进展。通过对292种孤儿药的分析，研究了影响其成功的治疗方式、资助方的规模以及资金因素，这些因素通过开发阶段的转变来定义。生物制剂（biologics）的获批率较高，而基因疗法（gene therapies）的阶段转变成功率较低。小型公司和学术团体的成功率也较低。这项研究指出了孤儿药开发中的驱动因素和差距，强调了持续的多利益相关者投资的必要性。

引言

根据罕见病的定义或基因变异的分类，罕见病的数量据报道在6000到10000种以上。¹总体而言，这些疾病至少影响了全球3亿人，其中约一半是儿童。²³为了鼓励罕见病疗法的发展，各国政府通过孤儿药项目提供了激励措施，包括监管参与的机会和财政奖励。⁴⁵⁶许多国家和地区都制定了具体的立法，定义了孤儿药程序和激励措施，包括美国、⁷日本、⁸澳大利亚、欧盟、⁹台湾和韩国。¹⁰这种更加有利的监管环境使得孤儿药的数量在21世纪00年代到2020年代期间翻了一番，EMA和FDA每年平均批准的孤儿药数量从2000年代的约71种和122种分别增加到2020-2022年的约145种和414种，分别占EMA和FDA所有新批准药物的20%和40%。¹¹尽管在批准和投资方面取得了成功，但仍然存在巨大的罕见病治疗需求未得到满足的情况。

罕见病疗法的开发面临独特挑战，因为相关知识有限，许多适应症缺乏现有研究，且患者群体规模较小，这影响了试验的设计和执行。此外，由于市场规模较小，投资回报也不确定。

为了支持孤儿药的发展，国际罕见病研究联盟（IRDiRC）¹²成立了“罕见病研究资金模式工作组”，以评估用于开发孤儿药的常见资金方法。该工作组旨在识别阻碍孤儿药开发的财务障碍和资金缺口，并探索可持续、有效的资金机制来填补这些缺口，加速孤儿药的开发。本文分析了FDA和EMA认定的非肿瘤类孤儿药的发展结果，并评估了其临床阶段的进展、获批率、治疗方式以及影响成功的相关因素。

我们对2017年由FDA和/或EMA认定为孤儿药的药品进行了回顾性分析，跟踪至2024年12月，以获得7至8年的观察窗口。这种方法使我们能够对每个临床阶段的进展和成功率进行定量分析，并对多个属性进行比较评估（详见在线补充材料中的表S1和S2）。我们在此呈现结果，以更好地了解促进孤儿药开发的因素。

部分内容摘录

FDA和EMA孤儿药数据库概览

数据来源于FDA的孤儿药数据库ⁱ¹³和欧盟委员会的孤儿药品注册库ⁱⁱ¹⁴。由于EMA和FDA对这些产品的评估方式存在显著差异，因此移除了移植用药、诊断试剂以及成人用儿科产品的信息。由于监管定义的不同，肿瘤类孤儿药也被排除在外。

2017年获批的孤儿药特征

经过识别和筛选，本研究使用了2017年由FDA和/或EMA认定的292种孤儿药（见图1）。

这些疗法涵盖了190种不同的适应症。这些孤儿药在2017年提交申请时涵盖了从临床前到监管审查的所有开发阶段。小分子药物占所有孤儿药的60%（n=174），其中10%（n=18）目前已获得批准。生物制剂（抗体、生物矩阵、蛋白质和蛋白毒素）占所有孤儿药的20%。

成功率及其决定因素

将阶段门槛和总体成功率与最近发布的普通药物开发基准数据进行了比较，以提供背景信息（见表1），同时考虑了上述可能影响比较的方法学差异和限制。与不考虑患病率的数据相比，孤儿药的成功率显著更高。²⁰²¹²²由于适应症的广泛异质性，无法进行进一步分析。

结论与讨论

政府通过孤儿药项目提供了经济和监管激励，以鼓励那些在商业上不被看好的疾病的治疗方法的开发。我们发现，罕见病的总体成功率可能显著高于普通药物的获批成功率。更高的总体成功率将降低疗法开发的相对成本，应鼓励更多人关注罕见病研究。这需要进一步分析具体因素。

利益相关声明

萨曼莎·帕克（Samantha Parker）是Italfarmaco的员工，并在Vivet Therapeutics担任咨询顾问职务。其他作者均声明没有利益冲突。

财务考虑和资金模式作为成功率的驱动因素

大多数孤儿药（64%；228种中的147种）在临床前开发阶段获得了来自学术界、政府、企业和/或患者权益组织的混合资金支持（147种中的147种）。值得注意的是，基金会、慈善机构和患者协会发挥了关键作用，在某些临床前开发阶段为60%的孤儿药（228种中的120种）提供了资金支持。已确定39种获批孤儿药的资金来源，其中30种获得了机构（n=6种）、政府（n=24种）或慈善机构的资助（n=19种）。

CRediT作者贡献声明

萨曼莎·帕克（Samantha Parker）：撰写 – 审稿与编辑、原始草稿撰写、方法学研究、数据分析、概念构思。吉达·埃尔·哈贾尔（Jida El Hajjar）：撰写 – 审稿与编辑、方法学研究、数据分析。安妮琳·H·容克（Anneliene H. Jonker）：撰写 – 审稿与编辑、方法学研究、数据分析。苏珊·R·卡恩（Susan R. Kahn）：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。佩尔塞福尼·克里蒂库（Persefoni Kritikou）：撰写 –

致谢

IRDiRC的科学秘书处得到了欧盟通过欧洲罕见病研究联盟（ERDERA）的支持，该联盟隶属于欧盟的“地平线欧洲”（Horizon Europe）研究与创新计划，资助协议编号为N°101156595。特文特大学（University of Twente）和HTSR Techmed提供了财务支持。本文的开放获取出版得到了特文特大学的资助。本文表达的观点仅代表作者个人观点，不应被视为