综述：肝细胞癌中的昼夜节律紊乱：当前研究进展与分子机制的未来发展方向

《Drug Discovery Today》：Circadian disruption in hepatocellular carcinoma: Current findings and future directions of molecular mechanisms

昼夜节律失调通过影响细胞周期、代谢稳态和免疫逃逸促进肝细胞癌（HCC）发生发展，CLOCK和BMAL1是核心分子，靶向治疗（如CK1δ/ε和REV-ERB抑制剂）显示潜力，但存在动物模型与人类差异的挑战。

　　

郑丽明|张雪梅|冯海|郭建峰|余卓

上海中医药大学附属曙光医院肝病科，中国上海201203

摘要

肝细胞癌（HCC）与多种病理过程相关。越来越多的证据表明，昼夜节律紊乱与肝癌的发生有关，因为它会破坏细胞周期调控、代谢稳态和肿瘤免疫。时钟蛋白（尤其是CLOCK蛋白和BMAL1蛋白）的异常激活会促进HCC细胞的增殖，抑制肿瘤凋亡，并帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击，从而推动HCC的发展和进展。通过药物调节时钟蛋白或实施时间疗法来恢复昼夜节律，已成为抑制肿瘤生长和提高治疗效果的有前景策略。本文阐述了CLOCK和BMAL1在HCC发病机制中的作用，讨论了基于昼夜节律的新疗法，并指出了针对昼夜节律紊乱以改善HCC治疗结果的挑战。

引言

肝细胞癌（HCC）是一种致命的恶性肿瘤，全球每年约有86万新病例和75万死亡病例。¹国际癌症研究机构（IARC）将昼夜节律紊乱列为2A类可能的人类致癌物，强调了其作为癌症风险因素的作用。²涉及轮班工作者的流行病学研究表明，昼夜节律紊乱与癌症（包括HCC）之间存在密切关联。³HCC患者常出现昼夜节律紊乱（如失眠和嗜睡），这些紊乱与预后恶化和生活质量下降有关。⁴最新证据表明，昼夜节律紊乱与HCC的发病机制密切相关。⁵, [6]因此，阐明昼夜节律紊乱导致HCC的潜在机制至关重要。

昼夜节律系统由一组“内源性振荡器”调节，包括：(i) 下丘脑中的中央视交叉上核（SCN）和 (ii) 外周器官（如心脏、肝脏和胰腺）。⁷这些振荡器协调生理过程，包括睡眠/觉醒周期、进食/禁食模式、代谢稳态和内分泌功能。⁸SCN和外周振荡器都通过转录-翻译反馈循环（TTFL）发挥作用，这一机制被称为分子钟。⁹虽然SCN主要通过感知光照来与光暗周期同步，但外周振荡器则通过接收SCN的信号进行同步。⁷在分子层面，CLOCK蛋白和BMAL1蛋白在驱动外周时钟基因表达中起关键作用。这一分子机制维持了昼夜节律，确保细胞和器官功能的正常运作，从而维持全身稳态。¹⁰, [11], [12], [13]

由光暗周期和进食/禁食模式紊乱引起的昼夜节律障碍可能导致中枢和外周昼夜信号之间的冲突，进而促进慢性疾病和癌症的发展。⁸, [14]有研究显示，与正常肝组织相比，HCC中约15%的与昼夜节律相关的转录本表达下调。¹⁵昼夜节律紊乱会导致时钟基因失调，进而持续激活致癌途径。¹⁶然而，昼夜节律紊乱如何影响HCC的发展和进展的具体机制仍不清楚。

在这篇综述中，我们在PubMed上进行了系统的文献搜索，重点关注2016年至2025年间发表的代表性和创新性研究及综述。我们的分析重点探讨了昼夜节律紊乱对三个关键方面的影响：细胞周期调控、代谢重编程和免疫逃避。我们还描述了核心时钟蛋白（CLOCK和BMAL1）及其下游信号分子的功能，并介绍了HCC治疗的新兴方法。

章节摘录

肝脏的昼夜时钟

肝脏是最敏感和最具动态性的外周昼夜振荡器，在能量稳态和代谢稳定性中起着关键作用。¹⁷多项研究表明，许多肝脏基因具有昼夜表达模式，表明肝脏参与代谢过程。¹⁸作为主要的代谢和能量储存器官，肝脏会对休息/活动和进食/禁食周期作出反应，导致营养物质供应的周期性波动

Wee1和p21

最新证据表明，时钟蛋白通过调节细胞周期因子（如Wee1和p21）来调控肿瘤的发展。⁴⁶, [47] Wee1是一种酪氨酸激酶，也是重要的G2/M检查点调节因子⁴⁸, [49]，在包括HCC在内的多种癌症中过度表达。其表达升高会通过增强DNA损伤修复和防止有丝分裂错误来促进癌细胞存活⁵⁰, [51]。相比之下，p21是一种周期依赖性激酶（CDK）

以时钟蛋白为靶点的疗法

针对时钟基因的疗法的最新进展为与昼夜节律紊乱相关的肿瘤提供了更多的治疗选择（表1）。⁹⁷其中，CK1δ/ε已成为一个有前景的治疗靶点。⁹⁸具体来说，CK1δ/ε通过磷酸化PER蛋白来调节昼夜周期，从而控制它们的核内进入和活性。⁹⁹CK1δ/ε抑制剂IC261能够抑制HCC细胞的增殖和存活，并诱导细胞凋亡。¹⁰⁰

以REV-ERB为靶点的疗法也显示出治疗潜力。

当前挑战与未来方向

尽管越来越多的证据表明昼夜节律与癌症之间存在相互作用，但由于混杂变量（如治疗时机）的存在，昼夜节律因素的确切作用仍不清楚。¹²³一个主要挑战在于，临床前研究通常使用夜间活动的动物（如啮齿类动物）作为实验对象，而人类则是昼行性动物。¹³³, [134]这种差异导致在人类活跃时段进行的研究结果可能存在显著偏差

结论

由于昼夜节律系统在调节细胞周期进展、代谢稳态和免疫监视中的重要作用，昼夜节律紊乱被认为是HCC的致病因素。了解昼夜节律与HCC之间的相互作用将有助于开发新的癌症预防和治疗方法。无论是药物调节

作者贡献声明

郑丽明：撰写初稿，整理资料。张雪梅：撰写初稿，整理资料。冯海：撰写、审稿和编辑，软件操作，项目管理。郭建峰：撰写、审稿和编辑，监督工作，资金争取。余卓：撰写、审稿和编辑，监督工作，资金争取。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（82222074、82074154、82574750）、上海教育发展基金会曙光计划和上海市教委（23SG38）、上海市青年拔尖人才计划以及国家中医药管理局高水平重点学科（ZYYZDXK-2023060）的支持。感谢刘浩、史佳、于世汉、郑文兰、杜如荣和高月秋提供的宝贵建议