《Drug Discovery Today》：Biotechnology-based therapies for mitigation of pulmonary fibrosis: an update
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肺纤维化（PF）是慢性间质性肺病，现有治疗药物生物利用度低且副作用多，生物技术疗法如单克隆抗体、肽类、核酸和干细胞治疗为突破方向，但仍面临递送效率和安全性挑战。
Satvik Sangai|Dhrumi Patel|Sarika Wairkar
Shobhaben Pratapbhai Patel 药学与技术管理学院，SVKM’s NMIMS，V.L. Mehta 路，Vile Parle (W)，孟买，马哈拉施特拉邦 400056，印度
摘要
肺纤维化（PF）是一种慢性间质性肺病，会导致肺泡周围的炎症和瘢痕形成。这种瘢痕化被称为纤维化，会导致患者出现呼吸困难。目前治疗 PF 的方法仅限于两种药物：尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（pirfenidone）。由于生物利用度低以及一些禁忌症，这些药物的使用受到限制。生物技术的进步正在推动针对逆转肺泡损伤和缓解 PF 的靶向系统的研究。本文综述了基于生物技术的 PF 治疗进展，包括单克隆抗体、肽类、核酸和干细胞疗法。我们还强调了基于生物技术的 PF 治疗方法所面临的障碍和潜在的发展方向。
引言
肺纤维化（PF）是一种慢性间质性肺病，会导致肺泡周围的炎症和瘢痕形成。这种瘢痕化称为纤维化，患者会因此出现呼吸困难。肺泡周围的瘢痕化会使肺部组织变得僵硬，从而影响血液中氧气的吸收。PF 的进展因人而异；有些人病情缓慢恶化，而有些人则可能经历一段稳定期后突然加重。
特发性肺纤维化（IPF）是指病因不明的肺纤维化疾病。这是一种长期的进行性肺纤维化疾病，正常或健康的肺组织上会沉积细胞外基质（ECM），导致肺泡微结构受损，从而降低氧气吸收能力。尽管该病的确切病因尚不清楚，但一些常见原因包括环境中的污染物暴露、职业性接触铝尘、石棉尘、铍尘、煤矿尘、硅尘等，以及某些遗传因素和衰老。一些药物（如化疗药物（博莱霉素）、心脏药物（胺碘酮和决奈达隆）和抗生素，以及某些疾病（如自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、狼疮和硬皮病）和吸烟也可能导致 PF。
PF 是一种非常复杂的疾病，其复杂性体现在流行病学研究中。目前正在进行多项队列研究以了解其流行情况。全球范围内的研究表明，IPF（PF 的一种亚型）的发病率较高。Jo 等人的研究得出结论，IPF 的发病率随年龄增长而增加，患者的平均年龄在 65 至 70 岁之间。此外，男性患 PF 的比例高于女性。
目前治疗 PF 的方法包括尼达尼布和吡非尼酮等药物，以及肺移植手术。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，于 2014 年在美国获得批准用于治疗 IPF，2015 年在欧洲获得批准。吡非尼酮是一种合成吡啶化合物，通过口服给药用于治疗成人 IPF，最初于 2008 年在日本获得批准，随后于 2011 年在欧洲获得批准，2014 年在美国获得批准。然而，这些传统疗法在生物利用度方面存在许多限制，需要相对较高的剂量，并伴有相关副作用。尽管尼达尼布和吡非尼酮可以减缓肺功能下降的速度，但疾病仍会逐渐恶化，最终可能导致终末期呼吸衰竭、继发性肺动脉高压甚至死亡。当所有医学治疗手段都无效时，肺移植成为唯一的选择，这可以改善患者的生存期和预期寿命。然而，肺移植伴随有多种并发症和特定疾病的挑战，限制了其应用。2023 年，PF 药物的全球市场价值为 37.8 亿美元，预计到 2031 年将增长至 64.5 亿美元，复合年增长率（CAGR）为 6.9%。因此，亟需创新疗法来治愈 PF。鉴于这些挑战和限制，科学家们将研究重点转向基于生物技术的疗法，如单克隆抗体、核酸递送和干细胞疗法，这些疗法不仅有可能消除传统疗法的局限性，还有望克服它们。本文重点介绍了基于生物技术的 PF 治疗方法及其优缺点。
PF 的病理生理学
PF 的病理生理学仍是研究人员讨论的热点，其确切病因仍在研究中。多种常见因素可能与疾病进展有关，如环境暴露、职业暴露和吸烟，但没有一个因素能被完全确定。患有肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等肺部疾病的患者更容易发展为纤维化。
基于生物技术的 PF 治疗方法
基于生物技术的疗法利用生物系统生产多种有助于治疗多种疾病的产物。虽然尼达尼布和吡非尼酮等传统疗法已在 10 年前获得批准并临床应用，但它们存在一些副作用，并且在某些情况下具有禁忌症。鉴于 PF 的发病率不断上升，基于生物技术的药物（如单克隆抗体、肽类药物）正在得到研究和发展。
基于生物技术的药物的挑战
用于治疗 PF 的基于生物技术的药物产品正在接受多种研究，主要测试其安全性、有效性和稳定性。新型的基于生物技术的治疗剂（如单克隆抗体、核酸、氨基酸和干细胞疗法）也存在一些限制，限制了它们的应用。这些生物技术产品通常来源于细菌、酵母或哺乳动物细胞，这些细胞对外界因素非常敏感。
未来方向和前景
基于生物技术的药物在 PF 治疗方面的前景广阔。个性化药物的进步和基因编辑技术（如 CRISPR）的创新可能为纠正导致该疾病的基因突变提供机会。来自脂肪组织、脐带和骨髓的间充质干细胞（MSCs）可以促进肺组织修复甚至再生。新分子靶点和生物标志物的发现也有助于进一步研究。
结论
基于生物技术的药物具有副作用少、无致癌性、靶向递送和高选择性的优点，因此可用于治疗复杂的疾病（如 PF）。通过生物技术制备的单克隆抗体（如 pamrevlumab、PBI-4050 和 carlumab）已在临床前和临床研究中显示出良好的安全性和有效性。其他肽类药物（如 CNP 和 msFGFR2c）也可能成为未来的治疗选择。
作者贡献声明
Satvik Sangai：撰写初稿，数据整理。
Dhrumi Patel：撰写初稿，数据整理。
Sarika Wairkar：撰写、审稿与编辑，监督，方法学设计，概念构思。
资金来源
本研究未获得公共、商业或非营利机构的任何资助。
利益冲突
无
致谢
Dhrumi Patel 感谢印度孟买的 SVKM’s NMIMS（被认定为大学）提供的博士奖学金。所有图表部分使用 BioRender.com 创建。
