药物难治性癫痫儿童中迷走神经刺激的有效性、安全性及预测因素：一项单中心前瞻性研究

《Clinical Neurology and Neurosurgery》：Efficacy, safety, and predictors of vagus nerve stimulation in children with drug-resistant epilepsy: a single-center prospective study

儿童难治性癫痫患者迷走神经刺激24个月疗效及安全性研究显示，治疗有效性随时间递增（24个月75.0%），神经发育评分及生活质量显著改善（p<0.05），Cox回归分析提示无发作性和异常影像是疗效负预测因素，主要不良反应为暂时性声嘶等可接受副作用。

　　

曾元祥|曾桥|彭晓玲|梁萍|江莉|翟轩|胡月

中国重庆医科大学儿童医院神经科

摘要

目的

评估迷走神经刺激（VNS）治疗儿童药物难治性癫痫（DRE）的安全性和有效性，并确定影响其疗效的关键预测因素。

方法

这是一项前瞻性、单中心研究，从2016年10月持续到2020年7月。共有54名接受VNS治疗的儿童被随访了24个月。在2个月、6个月、12个月、18个月和24个月时评估了VNS的有效性和安全性。使用Kaplan–Meier单变量生存分析和Cox回归分析来确定治疗反应的预测因素。

结果

在2个月、6个月、12个月、18个月和24个月时，VNS的有效性（定义为癫痫发作频率降低≥50%）分别为29.6%、20.4%、39.6%、76.0%和75.0%。无癫痫发作率分别为0%、0%、3.8%、8.0%和10.4%。对于Lennox–Gastaut综合征患者，24个月时的有效性率为67.7%。神经发育评分和生活质量也显著改善（p<0.05）。Cox回归分析显示，失神发作和异常神经影像学（CT/MRI）是VNS反应的独立负面预测因素。不良事件均为暂时性且可耐受，包括5例（9.3%）暂时性声音嘶哑、3例（5.6%）咳嗽、3例（5.6%）食欲下降、2例（3.7%）皮肤刺激、2例（3.7%）局部皮肤感染和1例（1.8%）月经周期紊乱。

结论

VNS是治疗儿童DRE的有效且安全的长期疗法，具有累积效益。失神发作的存在和异常神经影像学发现是疗效不佳的关键预测因素，这可能有助于临床决策中患者的选择。

引言

迷走神经是一条重要的副交感神经，它是大脑与身体器官之间的高速通信通道，也是通过迷走神经刺激（VNS）治疗癫痫的结构基础。在VNS过程中，脉冲发生器通过颈部一侧的迷走神经传入纤维发送刺激，抑制大脑中的异常放电并调节神经递质平衡。VNS影响大脑的微环境，诱导和增强大脑的可塑性，抑制癫痫发作，并改善情绪和认知功能。VNS对大多数类型的癫痫发作都有效，无论其病因或电生理或影像学异常如何[1]。对于难以定位癫痫灶的患者、位于功能脑区的癫痫灶患者，或者不能或不愿意接受切除手术的患者，VNS是一种可以考虑的替代神经调节方法[2]。1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准VNS作为12岁及以上儿童局灶性难治性癫痫的辅助治疗方法。此后，全球已有超过125,000名药物难治性癫痫（DRE）患者接受了VNS治疗，其中近5,000名来自中国[2] [3]。当前的临床研究表明，VNS手术在控制难治性癫痫患者的癫痫发作活动方面有一定效果，植入后一年的癫痫发作频率降低幅度在51.4%到68%之间[4]。根据VNS结果登记数据，VNS植入24-48个月后，63%的患者癫痫发作频率至少降低了50%，5.1%的患者实现了无癫痫发作[5]。

癫痫在儿童中很常见，持续的癫痫发作会严重损害身体和神经心理发育[6]。2013年美国神经病学学会发布的《迷走神经刺激治疗癫痫指南》更新了VNS的适应症，包括患有癫痫的儿童，特别是Lennox–Gastaut综合征（LGS）的患者（C级推荐）[2]。2017年，美国FDA批准VNS用于4岁及以上儿童的局灶性癫痫发作治疗[7]。在评估VNS对发育敏感人群的影响时，客观测量工具优于家长报告。虽然家长报告可以提供患者在家中的行为信息，但它们具有主观性，可能受到情绪负担、回忆偏差和观察能力差异的影响。标准化评估工具，如Gesell发育量表（GDS）和中文版韦氏儿童智力量表（C-WISC），提供了客观、可量化且基于发育标准的指标。儿童癫痫生活质量问卷（QOLCE-16）作为一种结构化工具，全面反映了癫痫对生活的多方面影响，包括认知功能、身体活动和社会功能。使用这些客观测量工具可以有效减少偏差，确保对神经发育进展、认知功能和生活质量的更可靠和有效的评估[8]、[9]、[10]。

这项单中心研究的目的是评估VNS在儿童DRE中的有效性和安全性，并确定影响其疗效的因素。

研究设置和患者

这项前瞻性单中心研究在重庆医科大学儿童医院进行。2016年10月至2020年7月期间，共有54名接受VNS治疗的DRE儿童参与了研究。是否使用VNS的决定仅在经过儿科癫痫神经外科医生评估后做出。纳入标准为：1）年龄1-18岁；2）通过全面评估临床症状、多模态神经影像学和神经电生理学研究确定诊断；

患者

共有54名儿童（28名男孩，26名女孩；平均年龄7.8 ± 3.6岁；年龄范围1.5-16岁）参与了研究；表1总结了他们的特征。

有效治疗率

随访时间从6个月到24个月不等。在VNS治疗12个月、18个月和24个月时，分别有1名（1.9%）、4名（7.4%）和6名（11.1%）参与者因失访而退出研究。随访2个月、6个月、12个月、18个月和24个月的参与者人数分别为54名、54名、53名、50名和48名。反应率（即……）

讨论

过去30年的多项研究表明，VNS具有抗癫痫作用。观察到从发病到开始VNS治疗的时间越短，治疗效果越好；此外，治疗效果随时间推移而提高[15]、[16]、[17]。

最近的一项荟萃分析表明，在大多数研究中（平均最终随访时间为2.5年），超过一半的患者癫痫发作减少了50%以上，其中11.6%

作者贡献

所有作者都参与了研究的构思和设计。曾元祥、翟轩和曾桥负责材料准备和数据收集，乔桥和彭晓玲负责数据分析。第一稿由曾元祥和乔桥撰写。江莉、胡月和梁萍参与了审稿。所有作者都对稿件的早期版本提出了意见。所有作者都阅读并批准了最终稿件。

资金

作者没有从任何公共、商业或非营利部门获得这项研究的特定资助。

作者贡献声明

胡月：写作 – 审稿与编辑，项目管理，概念构思。翟轩：方法学，数据管理。江莉：项目管理，数据管理。梁萍：数据管理，概念构思。彭晓玲：正式分析。乔桥：写作 – 审稿与编辑，正式分析。曾元祥：写作 – 初稿，数据管理。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

无

数据可用性

本研究期间生成和/或分析的数据集可应相应作者的要求提供。