《Clinical Neurology and Neurosurgery》：Bone Modifying Agents and Multikinase Inhibitors as Treatments for Chordoma: A TriNetX-Based Retrospective Cohort Study
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chordoma患者接受骨代谢修饰剂（BMA）和多激酶抑制剂（MKI）的系统治疗研究显示， zoledronic acid组5年死亡率显著高于denosumab组（RR:1.23, 95%CI:1.06-1.43），但骨坏死发生率较低。 MKI组与zoledronic acid组在死亡率（RR:0.98, 95%CI:0.89-1.08）及骨相关事件方面无统计学差异。研究强调需前瞻性数据验证BMA和MKI在 chordoma治疗中的优劣。
Kamal Shaik | Spencer Rasmussen | Rudy Rahme | Michael Karsy
德雷塞尔大学医学院神经外科系，美国宾夕法尼亚州费城 19104
摘要
引言
脊索瘤是一种罕见的恶性肿瘤，起源于胚胎时期的脊索残留组织，最常影响轴向骨骼。尽管在外科切除和放射治疗方面取得了进展，但系统治疗的选择仍然有限。基于临床前模型，骨改良剂（BMAs，包括唑来膦酸和地诺单抗）以及多激酶抑制剂（MKIs，如乐伐替尼和卡博赞尼布）已被视为潜在的靶向治疗手段。然而，关于这些治疗方法在脊索瘤患者中的实际效果的数据仍然不足。
方法
本研究采用TriNetX研究网络进行了回顾性队列分析。根据患者是否接受唑来膦酸、地诺单抗或多激酶抑制剂（MKIs）治疗，将脊索瘤患者（ICD-10-CM编码C41.0、C41.2、C41.4）分为不同组别。通过倾向评分匹配来调整基线混杂因素。评估的结局指标包括全因死亡率、病理性骨折、脊髓压迫和骨坏死。计算了风险比及其95%置信区间。
结果
与地诺单抗相比，唑来膦酸患者的5年死亡率较高，但骨坏死风险较低。多激酶抑制剂组之间的死亡率无显著差异。各组均未出现病理性骨折。不同治疗组之间的脊髓压迫情况也无差异。
结论
本研究揭示了接受骨改良剂（尤其是地诺单抗和多激酶抑制剂）治疗的脊索瘤患者在生存率和骨骼相关结局方面的潜在差异。这些初步发现强调了开展前瞻性研究以明确这种罕见恶性肿瘤最佳系统治疗方案的必要性。
引言
脊索瘤是一种罕见的恶性肿瘤，起源于胚胎时期的脊索残留组织，主要影响轴向骨骼，包括骶骨、颅底和脊柱[1]、[2]、[3]。虽然脊索瘤的增殖速度通常较慢，但它们具有局部侵袭性，并且容易复发和转移，尤其是转移到骨骼结构[2]、[4]。治疗策略主要包括大范围切除手术和高剂量放射治疗；然而，受影响部位的解剖结构复杂性常常导致无法完全切除，从而增加局部复发率[1]、[5]。此外，去分化和低分化类型的脊索瘤预后更差，进一步增加了治疗的复杂性[4]、[6]。
鉴于脊索瘤转移对骨骼的偏好及其相关的并发症，人们对骨靶向治疗越来越感兴趣。骨改良剂（BMAs）如唑来膦酸和地诺单抗已被证明能有效减少乳腺癌、前列腺癌和肺癌患者中的骨骼相关事件（SREs）[7]、[8]、[9]、[10]。唑来膦酸是一种强效的双膦酸盐，通过抑制破骨细胞介导的骨吸收发挥作用；而地诺单抗是一种针对RANKL的单克隆抗体，在某些临床情况下显示出更优的SRE预防效果[8]、[9]、[11]。同时，多激酶抑制剂（MKIs）如索拉非尼、乐伐替尼和卡博赞尼布因其抗血管生成和抗增殖特性而成为潜在的系统性治疗手段[12]、[13]、[14]。尽管早期研究显示MKIs对脊索瘤患者有临床益处，但持久反应仍不稳定，且相关前瞻性数据有限[12]、[15]。
尽管在治疗方面有所进展，但关于BMAs和MKIs在脊索瘤患者中的实际疗效对比数据仍然不足。鉴于病理骨折、脊髓压迫和骨坏死等骨骼并发症带来的严重后果，了解这些治疗手段对长期结局的影响至关重要。本研究利用大型真实世界数据集评估了接受唑来膦酸、地诺单抗或多激酶抑制剂治疗的脊索瘤患者的临床结局，旨在为未来研究提供依据。
数据来源
通过TriNetX研究网络的回顾性查询，访问了多中心国家级数据库。该平台汇总了来自全球151家医疗机构的去标识化临床数据，包括人口统计学信息、诊断结果、治疗过程和用药处方，涉及超过1.79亿患者。未设定严格的年份范围，以便尽可能多地纳入符合条件的患者。研究已获得机构伦理审查委员会的批准。
地诺单抗组与唑来膦酸组
共有1603名患者符合纳入标准，其中979名患者接受唑来膦酸治疗，624名患者接受地诺单抗治疗。经过倾向评分匹配后，两组患者的基线人口统计学和临床特征相似（表1）。
与接受地诺单抗治疗的患者相比，接受唑来膦酸治疗的患者全因死亡率显著降低（风险比：0.811；95%置信区间：0.706-0.932；p<0.05）。
讨论
本研究的结果表明，接受骨改良剂治疗的脊索瘤患者在生存率和骨骼相关结局方面存在一些值得注意的差异。唑来膦酸组的5年死亡率高于地诺单抗组，但骨坏死发生率较低。唑来膦酸组与多激酶抑制剂组之间的结局无差异。
唑来膦酸组5年死亡率较高的结果与之前针对实体瘤的随机试验结果一致，这些试验证明了唑来膦酸的优越疗效。
结论
这项基于TriNetX研究网络的真实世界分析为接受骨改良剂治疗的脊索瘤患者的临床结局提供了早期见解。虽然观察到治疗组与某些结局之间存在关联，但这些发现仍处于探索阶段，旨在为未来研究提供方向，而非制定明确的临床建议。鉴于研究罕见癌症（如脊索瘤）的挑战性以及系统治疗的不断演变，
利益冲突
Michael Karsy博士存在以下利益冲突：他接受JNJ/Ethicon公司的资助，担任Leica Biosystems的咨询医生，并从Thieme Medical Publishing获得版税。他并未受上述任何公司的雇佣。其他作者声明本研究未涉及任何可能构成利益冲突的商业或财务关系。
机构审查委员会声明
由于TriNetX平台上显示的数据均为汇总形式，或者TriNetX平台生成的数据集中提供的患者级数据均符合HIPAA隐私规则第164.514(a)节规定的去标识化标准，因此本研究无需进行伦理审查和批准。这一由合格专家在2020年12月更新的正式决定，取代了之前TriNetX获得的机构审查豁免。
本研究属于回顾性分析，无需患者签署知情同意书。所分析的数据是对现有数据的二次处理，不涉及对患者的干预或操作，并已按照HIPAA隐私规则第164.514(a)节规定的去标识化标准进行了去标识化处理。数据去标识化的过程已由合格专家根据HIPAA隐私规则第164.514(b)(1)节进行了验证。
资金支持
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
作者贡献声明
Spencer Rasmussen：概念构思、正式分析、研究设计、方法学、数据验证、结果可视化、撰写及审稿编辑。Rudy Rahme：概念构思、方法学设计、研究监督、数据验证、结果可视化、撰写及审稿编辑。Michael Karsy：概念构思、正式分析、项目管理、研究监督、数据验证、结果可视化、初稿撰写及审稿编辑。Kamal Shaik：概念构思、数据整理、正式分析、
