基于模型的优化方法用于接受维持性血液透析患者的替考拉宁剂量调整

《Clinical Microbiology and Infection》：Model-based optimisation for teicoplanin dosing in patients undergoing maintenance haemodialysis

替考拉宁血透患者药代动力学研究，建立两室模型发现高清除率变异显著。现行三周疗法PTA仅6.8%-13.6%，优化方案采用1600mg负荷+800/1200mg维持剂量后PTA提升至59.9%-71.7%，结合TDM可进一步增至70%以上。研究强调需根据清除率个体化调整剂量，并建议前瞻性验证新方案。

　　

塞巴斯蒂安·T·坦达尔（Sebastian T. Tandar）|阿诺德·德克莱克（Arnaud De Clercq）|琳达·B·S·奥林（Linda B.S. Aulin）|维姆·范比森（Wim Van Biesen）|西格德·德朗赫（Sigurd Delanghe）|弗洛里斯·范奥梅斯莱赫（Floris Vanommeslaeghe）|彼得·德佩佩（Peter De Paepe）|J.G.科恩·范哈瑟尔特（J.G.Coen van Hasselt）|皮特·A·德科克（Pieter A. De Cock）|桑尼·埃卢特（Sunny Eloot）

荷兰莱顿大学莱顿学术药物研究中心（Leiden Academic Centre for Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands）

摘要

目的

接受血液透析的患者常使用替考拉宁（teicoplanin）治疗革兰氏阳性菌感染。已知肾脏替代疗法会改变药物的药代动力学（pharmacokinetics），从而影响治疗效果。本研究旨在表征替考拉宁的药代动力学特性，探索个体间变异性的潜在协变量，并为接受维持性血液透析的患者制定基于证据的给药策略。

方法

在根特大学医院（Ghent University Hospital）及其附属的阿尔斯特综合医院（General Hospital Aalst）进行了一项单中心前瞻性观察性药代动力学研究。通过测定总替考拉宁浓度和游离替考拉宁浓度，建立了替考拉宁群体药代动力学模型。利用蒙特卡洛模拟（Monte Carlo simulations）评估了不同给药方案下透析前替考拉宁浓度（C_{predialysis）在20-50 mg/L范围内的目标达到的概率（PTA）。同时研究了透析前给药和治疗药物监测（TDM）对目标达到的影响。}

结果

本研究共纳入31名接受维持性血液透析（HD）或血液透析滤过（HDF）的替考拉宁治疗患者。最终建立的模型为双室群体药代动力学模型，其中包含了半机械性的透析器流动机制。研究发现，患者群体中的清除率存在较大变异。标准剂量方案（每周三次，每次12 mg/kg）在首次给药后的目标达成率为13.6%（HD）和6.8%（HDF），后续剂量后目标达成率提高至约50%。建议采用固定剂量方案：首次给予1600 mg负荷剂量，随后每天或每3天给予800 mg（或1200 mg）维持剂量。该方案使首次负荷剂量后的目标达成率分别提高到71.7%（HD）和66.9%，第一周的平均值分别为61.1%和59.9%。基于C_{predialysis浓度的TDM进一步将目标达成率提升至两组患者的70%以上。}

结论

本研究提出了一种优化给药策略，以最大化接受维持性血液透析患者的目标达成率，但建议在临床应用前进行前瞻性验证。此外，较高的清除率变异表明对该患者群体而言，实施TDM（治疗药物监测）十分必要。

试验注册

试验注册网址：ClinicalTrials.gov。试验注册编号：NCT03909698。注册日期：2016年9月15日

引言

导管相关血流感染是接受血液透析（HD）患者的重要疾病负担[1]。2020年，美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and National Healthcare Safety Network）报告称，每100患者月平均发生0.29例血流感染[2]。适当的抗生素治疗是改善临床结局的关键干预措施。

替考拉宁是一种常用的治疗导管相关血流感染的抗生素，属于糖肽类抗生素，对多种革兰氏阳性菌（包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌MRSA）具有抗菌活性[3]。目前存在多种关于血液透析患者替考拉宁每周三次给药的剂量指南。其中一种指南建议首次给予3次、每次6-12 mg/kg的负荷剂量，随后每2-3天给予6-12 mg/kg的维持剂量[4]。然而，对于门诊患者来说，三次负荷剂量可能不太实际。另一种剂量指南推荐采用每周三次、每次12 mg/kg的简化方案，无需负荷剂量[5]。鉴于本研究人群中超过一半为门诊患者，因此采用了后者作为剂量优化的参考方案。需要注意的是，这些剂量建议主要是基于使用低通量透析器患者的资料制定的，而这类透析器现已基本淘汰，因此有必要进一步评估使用高通量透析器患者的替考拉宁药代动力学（PK）[6, 7]。

评估替考拉宁疗效最常用的药代动力学/药效学（PK/PD）指标包括谷浓度（C_{trough）以及24小时内浓度-时间曲线下面积除以病原体最低抑菌浓度（fAUC/MIC）[8]。尽管fAUC/MIC理论上能更全面地反映药物暴露情况，但目前尚无公认的替考拉宁治疗的fAUC/MIC目标值[8]。此外，对于门诊患者来说，常规的fAUC估算具有挑战性，因为需要多次测量药物浓度以确保准确性。相比之下，基于Ctrough的目标值只需一次测量即可。先前研究表明，Ctrough浓度在20-50 mg/L范围内时，每周三次的门诊静脉注射抗生素治疗效果较好，且低于60 mg/L的过治疗阈值[9, 10]。因此，本研究采用这一范围作为优化每周三次血液透析患者替考拉宁暴露的治疗目标。}

本研究旨在：（I）表征接受维持性血液透析患者的替考拉宁药代动力学特性；（II）识别并量化个体间药代动力学变异性的预测因素；（III）评估不同给药方案的目标达成率；（IV）提出基于证据的优化给药策略，以实现患者及时且充分的替考拉宁暴露。

研究设计

这项单中心前瞻性观察性药代动力学研究在比利时根特大学医院及其附属的阿尔斯特综合医院（2016年9月1日至2021年12月31日）进行。研究对象为接受每周三次维持性血液透析并接受静脉注射替考拉宁的成年患者。排除了孕妇和对替考拉宁过敏的患者。本研究符合《赫尔辛基宣言》（Declaration of Helsinki）的要求，研究方案已获得机构伦理委员会的批准。

人口统计学特征

共纳入31名患者（采集了289份血液样本）。平均给药剂量为1200 mg（范围480-2000 mg）。患者和治疗相关特征以及透析相关特征详见表2和表3。

药代动力学模型建立

最终建立的药代动力学模型为双室模型，其中包含了透析器流动的半机械性描述（表4，图S1，补充材料D中提供NONMEM脚本）。模型中考虑了清除率（CL，61.90%）、中央分布容积（V_{central，39.14%）等随机效应。}

讨论

本研究对31名接受维持性血液透析的患者进行了替考拉宁的药代动力学分析。最终建立的群体药代动力学模型为双室模型，并考虑了透析器流动的半机械性机制（图S1）。研究提出了优化给药方案：首次给予1600 mg负荷剂量，随后每天或每3天给予800 mg维持剂量。维持剂量可根据实际测量结果进一步个性化调整。

参与同意及发表同意

所有患者在入组前均签署了书面知情同意书。

未引用的参考文献

19.; 20.; 21.; 22.; 23.; 24.; 25.; 26..

伦理批准

本研究已获得根特大学医院伦理委员会的批准（批准编号：2016/0973– B670201629362）。

作者贡献

WVB、PDP、SE和PADC设计了本研究。WVB、FV和SD负责患者招募工作。SE负责数据收集。STT、LBSA、PADC和JGCVH进行了药代动力学建模。STT和ADC起草了原始手稿，所有作者均对其进行了严格审阅和编辑。

资金支持

本研究得到了比利时根特大学医院创新与临床研究基金（Grant number FIKO22/TYPE2/017）的支持。

利益冲突/竞争利益

作者声明与本文无关的利益冲突。

致谢

作者感谢K. Rokegem、S. Inion、I. Dewettinck、M. Vandaele、S. Lobbestael、G. Tanushi、S. Hoet、I. Dirven、A. Soetens、B. Claeys、M. Dejonghe、L. Snijkers、P. Reyntjens、J. Tack、M. Verhaert、T. Dewitte和L. De Boeck在临床研究期间提供的协助；感谢O. Deltombe开发了替考拉宁总浓度和游离浓度的实验室定量方法；同时感谢T. Mertens进行的实验室分析。本文的初步结果已完成。