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胃癌中铁介导细胞死亡（ferroptosis）的双重作用及调控网络研究：揭示其通过脂质过氧化与抗氧化系统失衡驱动肿瘤，并协同代谢重编程与微环境对话影响转移耐药，提出靶向SLC7A11-GPX4轴的治疗策略。
Jia-Xing Xu|Ya-Mei Guo|Bo Wang|Yue-Yue Xie|Meng-Yuan Hao|Hong-Jie Li|Hang-Shen Han|Yan-Ge Li|Dong-Dong Wu
河南大学口腔医学院淮河医院口腔科，中国河南省开封市475004
摘要
胃癌（GC）仍然是一种全球范围内普遍存在的恶性肿瘤，给临床带来了巨大的负担。铁介导的细胞死亡机制——铁死亡（ferroptosis）由于其独特的生物学特性和与疾病相关的意义，在癌症研究中受到了广泛关注。本文概述了驱动铁死亡的分子机制，并系统分析了其在胃癌发生中的双重作用：既作为肿瘤抑制机制，又在转移过程中成为肿瘤的脆弱性因素。此外，我们探讨了调控铁死亡的多层网络，包括代谢重编程、氧化还原稳态和微环境相互作用。通过整合临床前和临床证据，本文提出了以铁死亡为靶点的治疗策略，这些策略能够与传统疗法协同作用，有望克服药物耐药性并重塑免疫抑制环境。这些见解将机制理解与转化研究联系起来，为胃癌管理的精准干预提供了框架。
引言
在生命系统的动态平衡中，细胞死亡作为由精密分子网络调控的关键生物学事件，在维持细胞平衡、指导早期生命阶段的发育过程以及影响病理状态的临床表现方面起着至关重要的作用[1]。特别是在恶性肿瘤发生时，癌细胞的异常增殖和程序性死亡调控失衡构成了其恶性表型的病理基础。值得注意的是，癌细胞进化出了独特的代谢重编程能力，并能在营养缺乏和缺氧等代谢应激条件下激活适应性生存机制。这一机制不仅涉及经典凋亡途径的失活，还包括非凋亡性细胞死亡途径的精细调控[2]。铁死亡于2012年被发现，是一种不同于坏死和凋亡的细胞死亡模式，为肿瘤生物学领域带来了革命性的思考[3]。铁死亡的独特之处在于它不依赖于半胱天冬酶（caspase）。它能够诱导免疫原性细胞死亡并克服治疗耐药性。其机制与焦亡（pyroptosis）和自噬（autophagy）不同。铁死亡在胃癌中表现出肿瘤抑制效应[4,5]。
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤。尽管其发病率较高，但它仍是癌症死亡的第三大原因[6]。该疾病的进展与多种因素有关，如幽门螺杆菌（H. pylori）感染、高龄、高钠摄入以及不均衡的饮食习惯[7]。虽然根治性手术仍是实现临床治愈的唯一方法，但高昂的医疗费用和长期术后疼痛等并发症给患者带来了沉重的身体和心理负担[8]。过去十年中，科学界越来越致力于理解胃癌的分子机制和遗传变化。当前的研究重点在于解码恶性肿瘤的基因组特征和细胞特征。研究人员采用基因组学/表观遗传学等组学方法来克服治疗瓶颈[9]。胃癌细胞通常表现出铁代谢紊乱和抗氧化防御机制功能障碍[10,11]。NRF2/GPX4轴的破坏会导致脂质过氧化物的积累，从而增加细胞对铁死亡的敏感性[12]。通过调控铁死亡，肿瘤相关成纤维细胞和免疫细胞等关键微环境（TME）成分会影响肿瘤进展和治疗反应[13,14]。在胃癌模型中，铁死亡诱导剂能够单独或与其他疗法联合使用，有效逆转药物耐药性并增强抗肿瘤活性[15],[16],[17]。因此，研究胃癌中的铁死亡有助于揭示新的肿瘤生物学机制，同时也为克服治疗挑战提供了潜在的目标和转化策略。
尽管取得了进展，胃癌发病机制中仍有许多未解决的问题。关键问题包括微环境的调控和药物耐药性机制。在这方面，深入研究胃癌的病理学和生物学不仅可以为精准医学提供新的生物标志物和药物靶点，还有望通过阐明肿瘤发生和发展的分子网络，建立从基础研究到临床转化的完整创新链，为突破当前的治疗困境开辟新的可能性。
章节摘录
铁死亡中的铁代谢紊乱
铁是生命不可或缺的元素。它作为DNA合成、细胞信号传导和免疫反应的辅因子，并通过价态变化参与线粒体电子传递。当微妙的氧化还原平衡被打破时，铁离子会转化为强大的生物催化剂。这些激活的离子会引发Fenton反应，导致氧化应激的级联反应，产生过多的活性氧（ROS），从而造成严重的基因损伤
胃癌中的铁死亡过程
创新研究表明，铁死亡在肿瘤生物学中具有双重属性：这种适应性生理机制不仅参与恶性细胞的清除，还与胃癌的恶性生物学行为密切相关[41]。铁死亡还与胃癌的增殖、侵袭性和转移潜力密切相关[7,42]。值得注意的是，铁稳态与胃癌病理学密切相关。临床观察发现……
胃癌中铁死亡的调控过程
铁死亡的调控过程受到复杂基因网络的复杂性的影响，涉及多个基因的协同作用。这些基因包括编码铁代谢相关蛋白、脂质过氧化相关酶和信号通路分子的基因。例如，p53基因是一种主要的抗癌基因，通过多种途径调控铁死亡。p53对铁死亡具有双重调控作用
针对铁死亡抑制剂和诱导剂的胃癌治疗策略
铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式。其核心机制涉及铁代谢紊乱。谷胱甘肽（glutathione）合成的抑制也起着关键作用。GPX4的失活会导致脂质过氧化物的积累。这些途径为胃癌的治疗提供了新的方向（表1）。
结论与展望
铁对细胞代谢、氧化应激调节和铁死亡敏感性至关重要。铁死亡涉及铁代谢紊乱、抗氧化系统受损以及脂质过氧化失衡。在铁死亡的调控网络中，SLC7A11-GSH-GPX4轴是胃癌研究的核心焦点。针对这一途径的治疗策略（如SLC7A11或GPX4的抑制）已显示出临床潜力[90,93,95,139]。值得注意的是，几个假定的……
CRediT作者贡献声明
Jia-Xing Xu：撰写——原始稿件。Ya-Mei Guo：撰写——原始稿件。Bo Wang：撰写——原始稿件。Yue-Yue Xie：撰写——原始稿件。Meng-Yuan Hao：撰写——原始稿件。Hong-Jie Li：撰写——原始稿件。Hang-Shen Han：撰写——原始稿件。Yan-Ge Li：撰写——原始稿件。Dong-Dong Wu：可视化、监督、资金获取、概念构思。
致谢
本工作得到了以下机构的资助：国家自然科学基金（编号：32570850）、河南省科学技术厅（编号：252102310338）、河南省教育厅自然科学基金（编号：24B310001）以及河南大学口腔医学院青年学者研究基金（编号：HUSSYS2024001）。
