P16INK4a蛋白表达与头颈部鳞状细胞癌的相关性：圣保罗市公共卫生参考服务的视角

《Brazilian Journal of Otorhinolaryngology》：P16INK4a protein expression associated with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A perspective of a public health reference service in S?o Paulo

本研究分析了巴西圣约瑟多里约普托州253例头颈部鳞状细胞癌患者的p16INK4a蛋白表达与临床预后的关系。结果显示，p16INK4a阳性组（32.4%）的远处转移-free中位时间为38.3个月（口咽部），而阴性组（67.6%）为15.1个月。尽管口咽部阳性组总体生存率较低，但p16INK4a表达与原发部位、临床分期及治疗方案无显著关联。结论提示地域和样本量可能影响结果，需扩大研究范围验证。

　　
本研究聚焦于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中p16INK4a蛋白表达与临床预后的关联性分析。研究团队来自巴西圣约瑟杜里约普托医学研究生院，通过对253例HNSCC患者的回顾性队列研究，揭示了p16蛋白表达状态与多种临床特征之间的复杂关系。

一、研究背景与核心发现
1. 流行病学特征分析
研究显示巴西圣保罗州HNSCC患者呈现典型的人口统计学特征：男性占比达85.5%，平均年龄64岁，其中70%为功能性文盲，同时存在显著的吸烟（87.3%）和酗酒（76.3%）倾向。这种高危人群特征与巴西公共卫生体系下患者就诊模式的特殊性密切相关。

2. p16蛋白表达分布
通过免疫组化检测发现，67.6%的病例呈现p16阴性表达，32.4%为阳性表达。值得注意的是，口腔和口咽部作为最常见的原发部位（合计占比61.3%），在两组中的分布比例无显著差异。

3. 临床分期关联性
研究揭示临床分期III-IV期的患者占比达71.7%，且p16阴性组中该分期比例（63.8%）显著高于阳性组（59.0%）。但与既往研究不同，未发现p16表达状态与临床分期的直接关联。

二、关键临床结果分析
1. 预后差异对比
• 阳性组总体生存中位数为20.0-44.3个月，阴性组为15.5-29.0个月
• 病灶转移时间：阳性组在口腔部位为38.3个月，阴性组仅15.1个月
• 复发预防时间：阳性组在口咽部达41.7个月，阴性组为27.7个月

2. 治疗反应观察
尽管接受化疗联合放疗的病例占比最高（50%），但不同治疗方式与p16表达状态无显著关联。值得注意的是，p16阴性患者接受单纯放疗的5年生存率（68.3%）显著高于阳性组（21.2%），提示可能存在治疗选择的偏倚。

三、机制探讨与文献对比
1. HPV感染特征
研究区域HPV相关HNSCC发病率仅4.1%，远低于欧美国家（31.1%-59.3%）。这种差异可能与巴西公共卫生体系下HPV疫苗覆盖率（男性仅2.3%）及医疗资源分布不均有关。

2. p16表达争议
• 与Baijens等（2021）的结论相反，本研究显示p16阴性患者具有更优的远处转移控制（30.4 vs 38.3个月）
• 与Rygalski等（2021）的发现一致，口咽癌患者无论p16状态，其生存预后均显著劣于其他部位
• 突出发现：p16阴性组在肺（14.3% vs 8.4%）和骨骼（4.8% vs 0%）转移率显著升高

3. 检测方法局限性
IHC检测法的假阳性率（约20%）和假阴性率（约15%）可能影响结果解读。特别是对隐匿原发灶（14例）和皮肤转移癌（8例）的p16表达检测存在特异性问题。

四、公共卫生启示
1. 风险分层策略
建议将p16阴性、口腔原发灶、T3-4分期作为高危三联征，制定针对性筛查和随访策略。

2. 治疗优化方向
• 对p16阴性患者，应加强局部控制治疗（如根治性放疗）
• 对转移倾向明显的病例（尤其是肺/骨转移），需考虑早期姑息介入

3. 预防措施建议
• 扩大HPV疫苗覆盖范围，重点针对男性（当前接种率不足5%）
• 推动戒烟（87.3%现患率）和限酒（76.3%酗酒率）干预措施

五、研究局限性
1. 样本偏差：入选患者均为公费医疗体系就诊者，可能缺乏社会经济梯度信息
2. 检测滞后：仅23.7%患者完成治疗后随访，影响长期预后评估
3. 方法学限制：未进行HPV分型检测（16/18型占比超80%），可能影响生物学行为判断

六、未来研究方向
1. 多组学整合研究：结合基因组学（如TMB）、代谢组学构建新型预后模型
2. 空间异质性探索：比较圣保罗州与里约热内卢州患者的生物学特征差异
3. 干预试验设计：针对p16阴性高危患者开展辅助化疗的临床研究

本研究为南美地区HNSCC诊疗提供了重要参考，其发现的p16阴性患者转移风险升高现象，与Baijens等（2021）提出的"年轻高危假说"形成有趣对照，提示HPV感染与烟草/酒精协同作用机制可能存在地域差异。建议后续研究采用液体活检技术（如ctDNA检测）进行早期监测，并建立基于真实世界数据的预测模型。