IL-17A介导的铜积累通过促进小胶质细胞的突触修剪，参与了慢性神经病理性疼痛引起的认知功能障碍

《Brain, Behavior, and Immunity》：IL-17A-mediated copper accumulation participates in chronic neuropathic pain-induced cognitive impairment by enhancing microglial synaptic pruning

慢性神经病理性疼痛通过IL-17A介导的STEAP4/CTR1通路导致海马区铜积累，激活小胶质细胞并引发补体介导的异常突触修剪，最终导致认知障碍。铜螯合剂TTM和IL-17A中和抗体均可通过抑制铜摄取、小胶质细胞激活及补体通路，减轻认知损伤。

　　
本研究系统性地探讨了慢性神经病理性疼痛诱导认知损伤的分子机制，重点揭示了铜代谢异常与IL-17A信号通路在微胶质激活及突触修剪过程中的关键作用。实验采用小鼠神经节损伤模型（SNI）作为主要研究对象，通过多维度实验设计，从行为学、分子生物学及病理学角度揭示了慢性疼痛与认知功能损伤之间的级联反应机制。

在行为学层面，模型小鼠表现出显著的痛觉过敏（机械 withdrawal阈值降低）和认知功能损伤（Y迷宫探索能力下降及新物体识别记忆减退）。这一现象与临床观察高度吻合，约三分之二慢性疼痛患者存在认知功能异常，表现为学习记忆能力下降、注意力障碍等特征。值得注意的是，运动功能测试显示模型小鼠的开放场活动能力未受明显影响，这提示疼痛与认知损伤可能存在独立的神经通路调控机制。

分子机制研究聚焦于微胶质细胞的双向调控作用。首先，补体C1q/C3-C3aR信号通路被证实是微胶质突触吞噬的关键介质。模型小鼠海马区C1q、C3及C3aR蛋白表达水平显著升高，同时伴随突触相关蛋白PSD95和Synaptophysin的异常降解。通过PLX3397消除微胶质后，上述指标均得到有效改善，证实微胶质介导的突触修剪是认知损伤的重要机制。

进一步研究发现，铜代谢失衡在机制中起核心枢纽作用。铜转运蛋白CTR1和STEAP4的表达量在模型小鼠海马区显著上调，导致铜离子在微胶质细胞内异常蓄积。铜 overload通过激活线粒体氧化应激反应（mtROS升高）触发微胶质活化，表现为Iba-1标记的活化形态学改变和CD68吞噬标记的增强。这一过程激活了补体系统，促进突触的异常吞噬修剪，最终导致海马区突触密度下降和认知功能损伤。

IL-17A信号通路的调控作用尤为突出。实验证实模型小鼠血清和脑组织IL-17A水平均显著升高，且其通过STEAP4/CTR1轴促进铜摄取。IL-17A中和抗体不仅能有效抑制铜积累，还能逆转微胶质活化状态和补体介导的突触修剪。分子机制研究显示，IL-17A通过诱导STEAP4和CTR1表达，调控铜离子跨膜转运，进而激活微胶质线粒体氧化应激通路，形成"IL-17A↑→STEAP4/CTR1↑→Cu2?↑→mtROS↑→微胶质活化↑→补体C1q/C3-C3aR↑→突触吞噬↑→突触数量↓→认知损伤"的级联反应网络。

在干预策略方面，铜螯合剂TTM和IL-17A中和抗体均能通过不同途径改善认知损伤。TTM通过清除铜离子阻断氧化应激-微胶质活化-补体激活的级联反应，而IL-17A中和抗体则从上游抑制铜转运蛋白的表达，双重干预机制有效恢复突触稳态。这种多靶点干预策略为临床治疗提供了新思路，特别是针对慢性疼痛合并认知功能障碍的老年患者群体。

研究还发现铜代谢异常与疼痛感知存在双向调节关系。TTM不仅改善认知功能，还能显著缓解模型小鼠的痛觉过敏，提示铜代谢异常可能同时参与疼痛感知和认知调控。这解释了为何约60%的慢性疼痛患者会出现注意力涣散等认知症状，可能与铜代谢紊乱引发的神经炎症反应有关。

在病理机制解析方面，本研究构建了首个整合铜代谢、微胶质活化与突触修剪的调控模型（图9）。该模型揭示慢性疼痛通过IL-17A/STEAP4/CTR1轴促进铜转运异常，导致微胶质氧化应激活化，进而通过补体系统介导突触异常修剪，最终引发海马区神经环路重构异常。这种机制不仅解释了认知损伤的病理基础，还揭示了铜离子在神经免疫互作中的桥梁作用。

本研究的创新性体现在三个方面：首次明确铜转运蛋白STEAP4/CTR1在神经病理性疼痛中的双向调控作用，发现IL-17A作为关键信号分子连接铜代谢与突触修剪，建立氧化应激-微胶质活化-补体激活的完整病理链条。这些发现突破了以往对神经病理性疼痛相关认知损伤研究的局限，为开发靶向铜代谢和IL-17A的双效治疗药物提供了理论依据。

在应用前景方面，研究发现的IL-17A-STEAP4-CTR1轴调控网络，为设计新型神经保护剂提供了潜在靶点。铜螯合剂TTM的临床应用已有前期研究支持，但本研究首次将其与IL-17A中和抗体联用，展现出协同治疗效果。此外，针对STEAP4和CTR1的小分子抑制剂或基因编辑技术，可能为慢性疼痛合并认知障碍的精准治疗开辟新路径。

研究局限性包括：未明确铜代谢异常与疼痛感知的具体关联机制，未涉及其他金属离子（如铁、锌）的交互作用，且动物实验结果需通过人体临床试验进一步验证。后续研究计划开展铜转运蛋白基因敲除小鼠模型，并探索非侵入性铜离子检测技术在临床评估中的应用。

总之，本研究揭示了慢性神经病理性疼痛导致认知损伤的多机制协同作用，首次阐明IL-17A通过调控铜代谢影响微胶质活化及突触修剪的分子路径。这些发现不仅深化了对神经免疫互作机制的理解，更为开发针对慢性疼痛相关认知功能障碍的联合疗法提供了重要理论支撑，对老年慢性疼痛患者的综合治疗具有重要指导意义。