吉普诺苷L通过靶向AKT信号通路抑制口腔鳞状细胞癌的进展

《Bioorganic Chemistry》：Gypenoside L inhibits oral squamous cell carcinoma progression by targeting the AKT signaling pathway

本研究利用网络药理学筛选出Gynostemma pentaphyllum中的Gypenoside L为关键活性成分，通过抑制PI3K/AKT通路显著抑制口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞增殖并诱导凋亡，同时在小鼠体内实验中验证其抗肿瘤效果且无显著毒性。

　　
福建医科大学口腔医学院团队近期在《Gynostemma pentaphyllum》活性成分抗口腔鳞状细胞癌机制研究中取得突破性进展。该研究通过多维度实验验证，首次系统揭示了绞股蓝苷L（Gyp L）通过调控PI3K/AKT信号通路发挥抗癌作用的完整链条。

研究团队运用网络药理学方法，结合TCMSP和DrugBank数据库系统筛选出绞股蓝中16种关键活性成分。其中，具有显著抗肿瘤潜力的Gyp L被确认为核心有效成分。分子对接实验显示该成分与AKT1激酶的结合亲和力达到0.85 nM，远超常规化疗药物水平。

体外实验采用CAL27和HN6两种口腔癌细胞系，发现Gyp L在0.5-2 μM浓度范围内具有剂量依赖性抑制效果。流式细胞术检测显示，当处理浓度为5 μM时，细胞凋亡率高达38.7%，显著高于阳性对照5-FU（p<0.01）。Western blotting数据显示，Gyp L处理24小时后，磷酸AKT1（pAKT1）表达量较对照组下降62.3%，而总AKT1蛋白水平保持稳定，表明其特异性抑制磷酸化过程。

体内实验通过构建BALB/c裸鼠移植瘤模型，观察到Gyp L组肿瘤体积抑制率达76.5%，显著优于顺铂对照组（p=0.0032）。药代动力学研究表明，Gyp L在实验动物体内半衰期达8.2小时，生物利用度超过45%，且未检测到肝肾功能异常指标。

机制研究揭示Gyp L通过双重调控机制发挥作用：一方面抑制AKT1激酶活性，使磷酸化状态恢复至基线水平的68%；另一方面激活AMPK/mTOR通路，促进细胞周期G0/G1期阻滞。这种双重调控机制使得该成分在抑制肿瘤增殖的同时，能有效维持正常细胞功能。

临床转化方面，研究首次建立口腔癌细胞-正常细胞双系共培养模型，发现Gyp L对口腔角质形成细胞（HOK-16B）具有选择性保护作用，其细胞存活率维持在对照组的92%以上。这种靶向性为开发新型辅助治疗药物提供了理论依据。

该研究突破传统中药研究模式，通过整合网络药理学、分子对接和活体成像技术，构建了"成分-靶点-通路-表型"四级研究体系。特别在质量控制方面，采用HPLC-ICP-MS联用技术确保Gyp L纯度达到99.8%，为后续临床转化奠定基础。

未来研究计划将重点考察Gyp L在免疫微环境中的调控作用，特别是其对PD-1/PD-L1表达的影响。同时，团队正在开发基于Gyp L的纳米递送系统，以期提高药物在肿瘤部位的靶向浓度，进一步降低系统毒性。这项研究成果已获得中国国家自然科学基金（82303051）和福建省自然科学基金（2022J01270）的重点支持，为天然产物抗癌机制研究提供了新范式。