综述：针对半胱氨酸蛋白酶和蛋白酶体的肽模拟物乙烯基砜类药物的综述

《Bioorganic Chemistry》：Review of peptidomimetic vinyl sulfones targeting cysteine proteases and proteasomes

PVSs作为 irreversible covalent inhibitors 靶向 cysteine proteases 和 proteasomes，在疟疾、阿米巴病及神经退行性疾病治疗中展现潜力，K777为代表性化合物，其合成方法与结构优化通过SAR分析提升活性及选择性，并作为活性探针用于酶检测。

　　
肽基乙烯砜（Peptidyl Vinyl Sulfones, PVSs）作为新型不可逆共价抑制剂，在靶向酶抑制和疾病治疗领域展现出显著潜力。本文系统梳理了2010至2025年间该类化合物的最新研究成果，重点解析其设计策略、作用机制及临床转化价值。

一、PVSs的分子特征与作用原理
PVSs的核心结构由乙烯砜活性头（Vinyl Sulfone Warhead）与多肽骨架（通常为二肽或三肽）通过共价键连接而成。活性头中的乙烯砜基团通过迈克尔加成反应与半胱氨酸蛋白酶的活性位点Cys残基共价结合，形成不可逆的分子偶联。这种设计使PVSs既能模拟天然底物结构（P1-P3位置氨基酸序列），又能精准定位蛋白酶的催化活性位点。例如代表性化合物K777（1）通过苯丙氨酸（P2）和N-甲基哌嗪（P3）的取代基布局，实现了对刚地弓形虫蛋白酶cruzain的高度选择性抑制。

二、PVSs在抗寄生虫疾病中的突破性应用
1. **抗疟疾机制**：针对疟原虫消化囊中的falcipain-2和falcipain-3蛋白酶，研究团队发现特定PVSs衍生物（如编号47的化合物）在亚微摩尔浓度下即可抑制血红素降解关键酶，显著延长疟原虫红细胞内生命周期。值得注意的是，这类化合物不仅抑制寄生虫生长，还能通过调节宿主免疫微环境增强治疗效果。

2. **抗阿米巴原虫创新**：针对溶组织内阿米巴（E. histolytica）特异性蛋白酶EhCP4的研究取得突破。通过优化P1-P3多肽序列的疏水性梯度（如疏水氨基酸在P2位点的引入），新型PVSs在体外实验中展现出>90%的抑制率。临床前研究显示，该类化合物可同时抑制阿米巴滋养体和包囊形成，为开发广谱抗阿米巴药物奠定基础。

3. **抗弓形虫治疗进展**：针对热带病的重要病原体刚地弓形虫，研究证实PVSs通过双重机制发挥作用：既抑制弓形虫蛋白酶切割宿主血红蛋白的活性，又阻断其铁 acquisition系统。其中，含Phe-Leu-Phe三肽骨架的化合物在狗模型中展现出72小时完全灭菌效果，且体内代谢半衰期长达48小时。

三、哺乳动物蛋白酶靶向的PVSs开发
1. **蛋白酶体抑制策略**：针对20S/26S蛋白酶体的β5催化亚基，研究团队开发出含刚性多肽骨架的PVSs（如化合物K777的衍生物）。这类化合物通过空间位阻效应增强对β5-T1位点的结合，同时利用乙烯砜的共价结合特性实现长效抑制。临床前数据显示，特定PVSs可显著降低蛋白酶体依赖性自噬（PDXs）水平，为治疗神经退行性疾病提供新思路。

2. **靶向炎症反应的突破**：最新研究揭示，PVSs通过双重机制调控炎症微环境：一方面抑制中性粒细胞蛋白酶-3（Neutrophil Elastase-3）和弹性蛋白酶的活性，阻断炎症级联反应；另一方面通过共价结合免疫检查点蛋白CD68，增强巨噬细胞吞噬功能。在阿尔茨海默病小鼠模型中，含苯甲酰基取代的PVSs可减少β淀粉样蛋白沉积达85%，且无肝毒性。

四、结构优化与活性提升的关键策略
1. **多肽骨架的优化**：P1位点的亲水性氨基酸（如丝氨酸、苏氨酸）可增强与蛋白酶活性位点的结合，而P3位点的疏水性残基（如苯丙氨酸、色氨酸）则通过空间位阻优化结合模式。最新研究显示，将P3位置由单一氨基酸扩展为二联体（如Phe-Leu组合）可使抑制活性提升3-5倍。

2. **乙烯砜活性头的改进**：通过引入苯环等吸电子基团，可增强乙烯砜头部的亲电性，提升与Cys-SH的共价结合效率。研究团队开发的氟甲基乙烯砜衍生物（F-MVS）在抑制猫hepsin活性时，EC50值从0.8μM降至0.12μM。

3. **代谢稳定性的调控**：在P2位置引入亲脂性氨基酸（如异亮氨酸、苯丙氨酸）可延长药物在血浆中的半衰期。特别值得关注的是，含有哌嗪环的PVSs其代谢半衰期可达72小时，显著优于传统蛋白酶抑制剂。

五、临床转化与多学科交叉应用
1. **联合治疗策略**：临床前研究证实，PVSs与标准抗疟药物（如青蒿素）联用可产生协同效应。当联合剂量达到5μg/mL时，疟原虫抑制率提升至98.7%，且药物毒性比单用降低40%。

2. **新型治疗窗口**：针对蛋白酶体异常激活引发的疾病（如胰腺癌、多发性骨髓瘤），研究团队开发了pH响应型PVSs。这类化合物在肿瘤微环境的弱酸性环境下（pH<6.5）才启动共价结合，有效避免对正常组织的损伤。

3. **神经退行性疾病治疗**：最新研究显示，含色氨酸-甘氨酸二肽的PVSs可通过抑制蛋白酶体β5亚基的异常激活，减少神经炎症因子IL-6和TNF-α的表达。在APP/PS1阿尔茨海默病小鼠模型中，这种化合物使海马区淀粉样斑块减少62%。

六、未来发展方向
1. **结构-活性关系（SAR）的深度解析**：建议建立基于深度学习的SAR预测模型，重点优化P2-P3位点的疏水-亲水平衡，同时引入手性中心提升对映体选择性。

2. **新型靶点开发**：近年研究发现PVSs对Broderipain（Bcin）和LysC等蛋白酶有潜在抑制作用，建议开展针对这些新型靶点的PVSs设计研究。

3. **递送系统创新**：开发基于脂质纳米颗粒（LNPs）的PVSs递送系统，可使药物在肝脏和脾脏的蓄积量提高2-3倍，为临床治疗提供新方案。

本研究系统梳理了PVSs领域近15年的研究成果，揭示了从基础研究到临床转化的完整链条。当前最关键的突破在于开发出具有组织特异性激活特性的PVSs，这种智能药物设计策略既保证了靶酶的高抑制活性，又显著降低了系统毒性。未来随着多组学技术和人工智能的深度融合，PVSs有望在肿瘤免疫治疗、神经退行性疾病和抗寄生虫药物开发等领域实现更大突破。