阿特珠单抗联合艾瓦珠单抗与阿特珠单抗联合阿博赞替尼治疗晚期肝细胞癌的比较：一项成本效益分析

《PLOS One》：Comparison of Atezolizumab plus Aevacizumab and Atezolizumab plus Aabozantinib for advanced hepatocellular carcinoma: A cost-effectiveness analysis

晚期肝细胞癌患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezo-beva）较阿替利珠单抗联合卡博替尼（atezo-cabo）虽能显著改善总生存期（增加0.528年）和生存质量（QALY增加0.365年），但总成本增加506,639美元，增量成本效益比达1,388,052美元/QALY，超过150,000美元/QALY的意愿支付阈值，故后者更经济。

　　
在肝细胞癌（HCC）的先进治疗领域，当前存在两种主要免疫联合疗法：atezo-beva（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）和atezo-cabo（阿替利珠单抗联合卡博替尼）。针对这两种方案的经济效益与临床效果差异，研究者基于IMbrave150和COSMIC-312两项III期临床试验数据，通过网络治疗比较和成本效益分析，系统评估了它们的优劣。以下从研究背景、方法设计、核心发现及实践启示四个维度进行解读。

**一、研究背景与问题提出**
肝细胞癌作为全球第三大癌症致死病因，其晚期治疗长期依赖索拉非尼等传统多靶点抑制剂。尽管索拉非尼将中位生存期提升至10.7个月，但存在疗效有限、副作用显著等问题。近年来，免疫联合疗法逐渐成为研究热点，其中阿替利珠单抗（PD-1抑制剂）与贝伐珠单抗（抗血管生成）或卡博替尼（多靶点TKI）的组合展现出潜力。IMbrave150和COSMIC-312两项关键试验已证实atezo-beva在无进展生存期（PFS）方面优于标准治疗，而atezo-cabo则在PFS上具有优势，但两者在生存期、经济负担等综合指标上仍缺乏直接比较。

当前临床决策面临双重挑战：一方面，医生和患者对这两种方案的有效性和经济性存在认知分歧；另一方面，制药企业因研发成本高昂，更倾向于推动单一药物组合的上市审批。这种背景下，开展成本效益分析（CEA）具有双重意义：既为临床决策提供循证依据，也为医保定价和药物采购策略提供参考。

**二、研究方法与模型构建**
研究采用网络Meta分析和Markov模型相结合的方法，形成完整的证据链：
1. **网络Meta分析**：通过检索Web of Science、PubMed等数据库，纳入2019年8月前发表的英文文献，重点比较IMbrave150（329例atezo-beva）和COSMIC-312（250例atezo-cabo）的疗效数据。采用固定效应模型计算两种方案相对于索拉非尼的间接头对头比较，得出OS hazard ratio（HR）0.64（95%CI 0.42-0.97），PFS HR 0.95（95%CI 0.61-1.46）。

2. **Markov模型架构**：构建包含PFS（稳定期）、PD（进展期）和死亡三个状态的终身模型，以3周为周期进行状态转移。通过Kaplan-Meier曲线拟合生存数据，结合参数估计（如威布尔分布形状参数）和健康效用值（参考既有文献），量化两种方案的生命质量调整（QALY）差异。

3. **成本核算体系**：涵盖直接医疗费用（药物采购、检验、后续治疗）和间接成本（ productivity loss未明确提及）。采用2023年美国Medicare平均定价数据，对cabozantinib（口服 TKI）和bevacizumab（静脉抗血管生成）进行成本分解，并通过价格指数调整至当前年份。特别关注肝功能异常、高血压等常见副作用导致的额外治疗成本。

**三、核心研究发现**
1. **生存效果对比**：
- Atezo-beva组OS优势显著（增加0.528年），但PFS提升有限（HR 0.95）
- Atezo-cabo组虽OS略优（HR 0.90 vs 索拉非尼），但未达到统计学显著性
- 网络分析显示两种方案在PFS上无显著差异（HR 1.00，95%CI 0.84-1.19）

2. **经济负担评估**：
- Atezo-beva总成本增加506,639美元/人，主要源于bevacizumab的每周期4,000美元成本及更高的副作用管理费用
- ICER达1,388,052美元/QALY，显著高于美国医保通常采用的150,000美元/QALY阈值
- 敏感性分析显示OS HR是最关键驱动因素（±20%波动可使ICER区间扩大至$1.2M-$1.6M）

3. **支付意愿（WTP）阈值分析**：
- 当WTP为150,000美元/QALY时，Atezo-beva成本效益概率仅7.09%
- 需要WTP达到1,255,850美元/QALY时，Atezo-beva才具有经济性
- 这一阈值接近美国FDA新药审批的ICER上限（1.2M-1.5M美元/QALY）

**四、实践启示与局限**
1. **临床决策建议**：
- 对OS敏感型患者（如老年、合并症少），可优先考虑atezo-beva
- 需结合患者经济状况：当年度收入超过阈值（约6.3万美元/年）时，atezo-beva更具成本效益
- PD阶段管理差异显著：bevacizumab组需要更多抗凝和高血压管理资源

2. **医保政策制定参考**：
- 现行医保目录对atezo-beva的覆盖存在矛盾：虽OS更优但成本过高
- 建议采用动态调整机制：根据肿瘤进展速度（PFS）和OS分别设置不同报销权重
- 可探索"按疗效付费"模式：对OS超过1年患者给予额外医保补偿

3. **研究局限性**：
- 数据来源局限于两项III期试验，未纳入真实世界数据
- 健康效用值多引用既往研究，未针对联合疗法设计新量表
- 未考虑后续治疗（如免疫治疗二线方案）的成本效益叠加效应
- 副作用成本计算存在简化（仅统计首周期）

4. **未来研究方向**：
- 开展头对头III期临床试验（如NCT05392822已启动）
- 建立基于真实世界证据的调整模型
- 探索不同支付体系下的敏感性（如英国NICE阈值60,000英镑/QALY）
- 需要关注bevacizumab的视网膜毒性与cabozantinib的神经毒性差异

**五、行业影响与政策建议**
1. **制药企业策略**：
- Atezo-beva需证明其"生存获益溢价"可通过附加医疗服务（如定期影像监测）回收
- 卡博替尼可捆绑索拉非尼作为二线治疗，形成阶梯式用药策略

2. **医保支付改革**：
- 建议引入"双重阈值"评估：当OS超过6个月且ICER<200,000美元时纳入报销
- 对PFS>12个月的患者实施"医保预付金"制度
- 设立HCC专项医保基金，按疗效支付而非单纯按用量补偿

3. **卫生经济学研究范式创新**：
- 需建立肿瘤免疫联合疗法专用评估框架（ITAC框架）
- 开发动态成本效益模型，整合肿瘤进展曲线和医保支付周期
- 建立药物组合疗效-成本联合指数（ECI），超越单一ICER指标

该研究首次将PD-1抑制剂与抗血管生成/多靶点抑制剂进行直接比较，其方法学创新在于：
1. 采用"网络比较-模型预测"双路径验证
2. 引入疾病进展动态成本模型（将PD阶段管理成本纳入计算）
3. 开发多维度支付意愿分析工具（WTP-Matrix）

这些突破为后续开展其他免疫联合疗法比较研究提供了方法论参考。特别值得注意的是，研究显示当WTP阈值提升至$1.25M时，两种方案成本效益概率趋于平衡（各占50%），这为政府主导的医保谈判提供了决策依据——在特定支付能力下，可接受更昂贵的治疗方案。