《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Novel indole-based indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO1) inhibitors: design, synthesis, and antidepressant evaluation
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本研究通过结构优化和构效关系分析，对已知IDO1抑制剂C-0进行改造，合成了新型吲哚基IDO1抑制剂9f和10f，其IC50值分别为9.18±0.84和6.57±0.61 nM，显著优于C-0。化合物10f还表现出抗炎活性，并有效改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为，同时具有更优的药代动力学特性，为开发新型抗抑郁药物提供了候选化合物。
Juan Zhang|Wen-Jing Gao|Yu-Xi Zheng|Jia-Dong Shao|Nai-Yu Zhang|Wei Guo|Shuai Wang|Qing Zhao|Kongkai Zhu|Ming Gao|Jin-Hai Yu|Ning Meng|Cheng-Shi Jiang
济南大学生物科学与技术学院，中国济南250022
摘要
吲哚胺2,3-双加氧酶-1（IDO1）已成为抗抑郁药物开发中的一个有前景的治疗靶点。本研究通过对已知的苯并咪唑衍生物IDO1抑制剂C-0（20.20 ± 2.27 nM）进行骨架跳跃式结构优化，得到了一系列新型的基于吲哚的IDO1抑制剂。其中，6-氟吲哚/吲哚-2-羧酰胺杂化物9f和6-氟吲哚/4-溴吡咯-2-羧酰胺杂化物10f表现出最佳的IDO1抑制活性，其IC??值分别为9.18 ± 0.84 nM和6.57 ± 0.61 nM。此外，化合物10f在脂多糖（LPS）刺激的BV-2小胶质细胞中显示出抗炎活性。进一步的研究表明，与对照组相比，化合物9f和10f在体外和体内的药代动力学特性有所改善，并且能够缓解LPS诱导的小鼠抑郁样行为。本研究提供的基于吲哚的IDO1抑制剂为开发新型高效IDO1靶向抗抑郁药物提供了有希望的先导化合物。
引言
抑郁症是全球导致残疾的主要原因，影响了约5%的成年人。1,2>除了单胺缺乏外，越来越多的证据表明神经炎症、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度活跃以及神经可塑性受损也是其病理生理学机制的一部分。3>这些机制的一个共同特点是犬尿氨酸途径（KP）的失调。4>中枢神经系统和外周组织中超过95%的色氨酸通过犬尿氨酸途径代谢，产生三种主要的神经活性代谢物：3-羟基犬尿氨酸、犬尿氨酸和喹啉酸，5>这些物质与抑郁症的发展和进展有关。6., 7., 8., 9., 10., 11>因此，针对犬尿氨酸途径是一种有前景的抗抑郁治疗策略。12., 13., 14>
吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）是犬尿氨酸途径的初始限速酶，15>在免疫调节、炎症反应和神经系统功能调节中起着关键作用。16,17 IDO1的主要功能是催化色氨酸的氧化降解，从而影响体内的免疫微环境和神经递质平衡。18>IDO可被促炎细胞因子（IFN-γ、IL-1β和TNF-α）及其诱导剂脂多糖（LPS）迅速上调。4>因此，在各种病理状态下（例如抑郁症、慢性炎症、神经退行性疾病和癌症），IDO1的表达显著增加，导致色氨酸代谢紊乱。过度活跃的IDO1会耗尽血清素前体，加剧神经炎症，并使HPA轴敏感化，从而将免疫压力转化为情绪障碍。18., 19., 20>值得注意的是，通过靶向IDO1可以有效地缓解由急性炎症和慢性压力引起的抑郁样行为，19., 20., 21., 22., 23>这表明靶向IDO1可能是治疗与炎症相关的抑郁症的一种有前景的治疗策略。尽管许多IDO1抑制剂已进入肿瘤学试验阶段（图1），24., 25., 26., 27., 28., 29., 30., 31., 32>，但只有少数研究探讨了具有抗抑郁特性的新型IDO1抑制剂。9,24>
鉴于IDO1在抑郁症中的关键作用，目前仍迫切需要开发针对IDO1的抗抑郁药物。因此，我们团队最近启动了一项计划，旨在发现新型IDO1抑制剂并评估其抗抑郁潜力。Marta Serafini的研究小组通过虚拟筛选和结构修饰，发现了一种有前景的苯并咪唑衍生物IDO1抑制剂C-0（报告的IC??值为77 nM，图2），27>。在我们的研究中，化合物C-0在LPS诱导的小鼠模型中表现出潜在的抗抑郁效果。然而，该化合物在大鼠血浆中不稳定，大约6小时内降解了70%。因此，对C-0进行了优化，以提高其IDO1抑制活性和药代动力学（PK）/药效学（PD）特性。在此过程中采用了取代基优化和骨架跳跃策略，并对新发现的IDO1抑制剂进行了抗神经炎症和抗抑郁潜力的评估。最终，在这些合成衍生物中，新的基于吲哚核的化合物9f和10f显示出改进的IDO1抑制活性、药代动力学特性和抗抑郁活性。本文描述了这些合成衍生物的合成、体外生物评估、结构-活性关系（SAR）研究以及体内药代动力学/药效学（PK/PD）特性。
化学部分
化学改造
在第一轮结构改造中，向化合物C-0的苯并咪唑环引入了烷基或烷氧基团，同时保留了吲哚-2-羧酰胺片段，因为根据Marta Serafini团队的研究，该片段是与IDO1酶中的血红素基团的羧基形成氢键的关键药效团。27>此外，如已知抑制剂D-0所示，4-溴吡咯-2-羧酰胺片段也被确定为关键部分
结论
总之，本研究通过骨架跳跃策略和SAR分析对已知的苯并咪唑衍生物IDO1抑制剂C-0进行了结构优化，发现了一组新型的基于吲哚的IDO1抑制剂。所有目标化合物的化学结构均通过1H和13C NMR以及HRESIMS技术进行了表征。在这些化合物中，类似物9f和10f表现出显著的抑制活性和类药特性，其IC??值非常优异
化学品和设备
使用市售的化学试剂，无需进一步纯化。有机溶剂通过Büchi R-100蒸发器在减压条件下蒸发。反应通过GF254硅胶板（Yantai JingYou Silica Gel Inc., 中国）进行TLC监测。硅胶柱层析使用Biotage Isolera One（Biotage, Uppsala, Sweden）和200–300目硅胶（Qingdao Hailang Inc., 中国）进行。NMR光谱使用Bruker Avance III 600 MHz仪器记录
作者贡献声明
Juan Zhang：撰写初稿、实验研究、资金获取、数据管理。Wen-Jing Gao：撰写初稿、实验研究、数据管理。Yu-Xi Zheng：撰写初稿、实验研究、数据管理。Jia-Dong Shao：撰写初稿、实验研究、概念构思。Nai-Yu Zhang：撰写初稿、实验研究、数据管理。Wei Guo：实验研究。Shuai Wang：实验研究。Qing Zhao：实验研究。Kongkai Zhu：撰写与编辑
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（编号：82204240）、山东省自然科学基金（编号：ZR2023MB046）、非传染性疾病-国家科技重大项目（编号：2023ZD0507700、2023ZD0507703）、国家重点研发计划（编号：2024YFA0916900）以及山东省泰山学者计划（编号：tsqn202408352）的财政支持。
