《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Recent developments in synthesis and antimalarial activities of chalcone hybrids
编辑推荐：
疟疾仍是全球重大死因，开发新型抗疟药至关重要。胆碱酮与杂环化合物（如三唑、吲哚、苯并咪唑等）结合可增强抗疟活性并克服耐药性。本文综述2019-2025年间胆碱酮杂环衍生物的合成及抗疟活性研究，探讨结构活性关系为药物设计提供依据。
莱卡拉·拉文达尔（Lekkala Ravindar）| 莱卡拉·雷瓦蒂（Lekkala Revathi）| 张菲文（Cheong Fei Wen）| 努鲁尔·伊扎蒂·哈桑（Nurul Izzaty Hassan）| 刘仪玲（Yee Ling Lau）
马来西亚马来亚大学医学院寄生虫学系，50603吉隆坡，马来西亚
摘要
疟疾仍然是全球主要的死亡原因之一；由于现有抗疟药物的抗药性问题，需要开发和发现新的抗疟药物。查尔酮（chalcones），也称为α,β-不饱和酮，因其多样的生物活性（包括抗疟活性）而受到研究。使用杂环化合物是提高抗疟药物疗效和减少治疗耐药性的有效策略。因此，本文综述了2019年至2025年间研究人员报道的含有查尔酮结构的多种杂环化合物（如三唑、吲哚、噻吩、苯并咪唑、喹啉、哌啶、吡啶、呋喃、香豆素和吡唑）及其抗疟活性。所讨论的结构-活性关系为基于查尔酮核心与杂环骨架的化合物设计与合成提供了有用的方法。
引言
查尔酮属于黄酮类化合物1，由两个通过α,β-不饱和羰基连接的芳香环组成2,3。查尔酮大量存在于多种植物中，包括Zuccagnia punctata4、Humulus lupulus5、Glycyrrhiza inflate6、Tarenna attenuate7、Alpinia mutica8、Desmos chinensis9、Neoraputia magnifica10、Campomanesia adamantium11、Angelica keiskei12、Helichrysum geminiflorum13、Psoralea corylifolia14、Mallotus philippinensis15、Desmodium congestum16、Caesalpinia sappan17、Butea monosperma18和Oxytropis chiliophylla19。
查尔酮衍生物可通过Claisen-Schmidt反应、Friedel-Crafts酰基化反应、Suzuki偶联反应、直接交叉偶联反应、Julia-Kocienski烯化反应以及使用三氟化硼醚（图1）等方法合成20, 21, 22, 23。其中，苯甲醛与各种取代乙酰苯之间的Claisen-Schmidt缩合反应24,25是一种广泛使用且经济可行的方法，可生成具有显著生物活性的多种衍生物，这些活性包括抗癌26, 27, 28、抗疟29,30、抗病毒31、抗阿尔茨海默病32、抗真菌33、抗氧化34、抗菌35、抗癫痫36、抗结核37、镇痛38、抗炎39、抗锥虫40、抗抑郁41、抗菌42、抗感染43、抗卵菌44、抗糖尿病45、抗帕金森病46、抗利什曼病47、抗乙型肝炎48、抗肿瘤49和抗贾第虫50作用。图2展示了一些天然存在的查尔酮相关药物。
药物耐药性的持续上升使得寻找新型抗疟药物变得至关重要。令人担忧的是，P. falciparum对现有抗疟药物的抗药性正在扩散。为解决这一问题，必须发现新的高效药物51,52。许多化合物中含有查尔酮结构，且已证明这些药物具有抗疟效果53, 54, 55。杂环结合的查尔酮是开发抗疟药物的重要化学类别之一56。
将杂环结构引入传统化学结构中可增强其药理活性57。“1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮”是查尔酮化合物的化学骨架，可通过修饰其官能团（如苯基、羧基、羟基、卤素、甲氧基等）来改变分子的生物特性58，使其能够与其他分子及多种化学靶点相互作用。因此，查尔酮是合成新型抗疟药物的有用模型。此外，不同的抗疟药效团可以与查尔酮结构结合，生成具有更好治疗选择性和抗耐药性的杂化物。
本文系统分析了查尔酮杂化物在抗疟活性方面的最新进展。在以往的研究中，基于查尔酮的抗疟衍生物受到的关注较少60,61。最近，许多研究者合成了含有苯并咪唑、香豆素、呋喃、吲哚、哌啶、吡唑、吡啶、喹啉、噻吩和三唑等杂环结构的查尔酮，并对其抗疟特性进行了研究。基于此，本文总结了2019年以来查尔酮在合成和抗疟活性方面的进展，并详细描述了其结构-活性关系（SAR）。
章节摘录
查尔酮的合成与抗疟活性
在过去五十年中，查尔酮是最常用的抗疟药物之一62。其化学性质63,64、分子杂化65、分子对接66、定量结构-活性关系67,68、体外疗效69、细胞毒性70及抗疟活性71,72均得到了深入研究。
结论
总之，过去几十年中，含有查尔酮结构的衍生物已被用于治疗多种疾病，包括疟疾。本文详细讨论了三唑、吲哚、噻吩、苯并咪唑、喹啉、哌啶、吡啶、呋喃、香豆素等杂环结构在增强药物药理活性方面的作用。杂环结构与查尔酮的结合对于开发高效抗疟药物具有重要意义。
CRediT作者贡献声明
莱卡拉·拉文达尔（Lekkala Ravindar）：撰写与编辑、初稿撰写。莱卡拉·雷瓦蒂（Lekkala Revathi）：撰写与初稿撰写。张菲文（Cheong Fei Wen）：撰写与初稿撰写。努鲁尔·伊扎蒂·哈桑（Nurul Izzaty Hassan）：撰写与编辑、初稿撰写、监督及概念构思。刘仪玲（Yee Ling Lau）：撰写与编辑、初稿撰写、监督及概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
致谢
本研究由马来西亚高等教育部通过基础研究资助计划（FFRGS/1/2021/SKK0/UM/01/2; FP007-2021提供资助。同时，我们也感谢马来亚大学授予拉文达尔·莱卡拉（Ravindar Lekkala）博士后研究奖学金。
