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肽-药物共轭物（PDC）通过靶向肿瘤细胞提高抗癌选择性并减少副作用，其设计依赖连接子特性及合成方法优化。
Mohamad Fajar | Rani Maharani | Unang Supratman
印度尼西亚西爪哇省苏梅当45363，帕贾贾兰大学数学与自然科学学院化学系
摘要
尽管许多已上市的抗癌药物（如多柔比星、喜树碱、紫杉醇、吉西他滨和甲氨蝶呤）具有显著的抗癌效果，但它们在针对癌细胞时对正常细胞的选择性仍然有限。由于这些传统化疗药物常常同时影响健康细胞和癌细胞，因此会产生较高的副作用，从而限制了其总体治疗效果。这一问题源于它们无法选择性地杀死肿瘤细胞而不损害周围的健康组织。为了解决这一难题，肽类药物偶联物（PDC）作为一种创新性的靶向治疗策略应运而生，旨在改善药物递送并减少脱靶效应。PDC利用肽的特异性，将细胞毒性药物更精确地传递到癌细胞，从而提高治疗效果并减少不良反应。要成功合成肽类药物偶联物，必须深入理解药物的活性位点、肽的识别位点以及药物在肿瘤细胞内的释放位置。药物与肽之间的连接剂在偶联物的稳定性和释放特性中起着关键作用，这会影响药物到达靶点的效率及其在肿瘤细胞内的释放方式。连接剂的选择决定了PDC的药代动力学和生物利用度，因此是其设计中的重要因素。本文旨在全面综述各种肽类药物偶联物，特别关注连接剂和PDC的合成方法。此外，我们希望为优化PDC设计以增强抗癌效果提供有价值的见解。
引言
近年来，癌症治疗的进步引入了多种创新策略，以降低副作用并提高治疗效果。癌症治疗的选择包括手术、化疗、放疗、免疫疗法和靶向治疗等多种方法。这些治疗方法的有效性是需要考虑的重要方面。
化疗是医院常用的主要治疗手段之一；然而，化疗药物容易引发耐药性，这对癌症治疗构成了重大挑战。耐药机制包括肿瘤微环境的改变、影响药物代谢的基因突变、药物受体表面的改变、免疫系统的抑制以及药物外排的增加。
1949年至2014年间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了150种不同的抗癌药物。许多传统化疗药物具有很强的药理活性，能够有效诱导细胞死亡。但这些小分子的极高毒性可能导致严重的不良反应，包括疲劳、恶心、脱发和呕吐等副作用，在极端情况下甚至可能危及生命。为了解决这些问题，人们将基于肽的靶向基团引入PDC设计中，以提高抗癌药物的选择性，并扩大其治疗窗口。
最新研究加深了人们对肽作为PDC靶向分子的认知。PDC由三个基本组成部分构成：(1) 药物有效载荷；(2) 可切割或不可切割的连接剂，用于连接药物和肽；(3) 定向肽，用于将药物引导至目标细胞。以往的综述已详细探讨了各种相关领域，包括肽及其特定靶细胞或组织、连接剂类型及其释放方法、PDC的作用机制和临床应用等。因此，本文重点介绍了针对喜树碱、紫杉醇、多柔比星、吉西他滨和甲氨蝶呤等药物的PDC合成方法。
连接剂的设计对PDC的稳定性、药物释放动力学和治疗效果具有关键影响，如表1所示。连接剂需在生理条件下平衡系统稳定性和可控的药物释放。响应刺激的连接剂（如pH敏感系统和酶促切割序列）可实现肿瘤特异性激活，从而减少脱靶毒性并提高选择性。可切割连接剂（例如溶酶体可降解基序Val-Ala/Phe-Lys）可将药物释放与生物信号同步。不可切割连接剂则注重循环系统的稳定性，但需要具备对肿瘤特异性刺激（如pH值、氧化应激）的响应能力，以优化治疗效果。
连接剂的组成直接影响PDC的药代动力学和安全性。连接剂结构的选择会影响其溶血活性、毒性和治疗窗口，因此需要精心设计。
先进的生物正交化学技术可实现位点特异性偶联，从而提高药物递送效率；双功能连接剂和纳米结构（自组装肽）可改善药物装载、溶解性和肿瘤靶向性。
药物与连接剂之间的化学键类型包括酯键、酰胺键、亚胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、肟键和二硫键（如图1所示）。连接剂之间可以形成多种键合方式，如醚键（或PEG）、二硫键、硫醚键、硫代琥珀酰亚胺（马来酰亚胺-巯基）和三唑键。
化疗药物的偶联点
化疗药物通常含有作为偶联点的活性官能团（如图2所示）。这些官能团包括氨基（-NH2）、羧基（-COOH）、羟基（-OH）、巯基（-SH）和酮基。
肽类药物的偶联与连接剂设计
通常情况下，肽的N端被用作与药物或连接剂偶联的位点（见图4）。某些研究表明，肽的C端也可用于形成PDC，无需额外连接剂。
赖氨酸侧链上的氨基常被用作偶联位点。
结论
化疗药物可通过多种连接剂与肽结合，从而优化其治疗效果和选择性。常用的连接剂类型包括琥酸盐、谷氨酸盐、碳酸酯、氨基甲酸酯、二硫键、硫化物、马来酰亚胺、肟键和三唑键。不同类型的连接剂在PDC的药代动力学和生物活性中发挥不同作用。
此外，点击化学方法显著提升了PDC的合成效率。
作者贡献声明
Mohamad Fajar：撰写、审稿与编辑、数据分析、概念构思。
Rani Maharani：撰写、审稿与编辑、项目监督、概念构思。
Unang Supratman：撰写、审稿与编辑、项目监督。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
