在SAP-D缺陷小鼠中，prosaposin和progranulin在室下器官周围的积聚会导致多饮症

《Biochemistry and Biophysics Reports》：Accumulation of prosaposin and progranulin around the subfornical organ induces polydipsia in SAP-D-deficient mice

多饮症相关机制研究：SAP-D缺陷小鼠下丘脑视前区（SFO）中PSAP/PGRN异常积累与微胶质细胞浸润及c-Fos表达升高的关联。

　　
该研究聚焦于 prosaposin（PSAP）在动物多饮症（polydipsia）中的分子机制。研究团队以 SAP-D 缺陷小鼠为模型，通过多组学分析发现 PSAP/PGRN 复合物在饮水中枢（subfornical organ, SFO）异常蓄积，并揭示其与神经炎症及水摄入调控的关联。

**核心发现：**
1. **PSAP/PGRN 在 SFO 的异常表达**
SAP-D 缺陷小鼠的 SFO 中 PSAP 水平较野生型（WT）升高 70-80 倍，PGRN 升高 40-50 倍。免疫组化显示 PSAP 在神经元和胶质细胞中均有分布，而 PGRN 主要富集于 SFO 周围微胶质细胞中。

2. **神经炎症的级联效应**
实验观察到：
- 10 月龄缺陷小鼠 SFO 区出现 CD68+ 激活微胶质细胞浸润，其 PSAP/PGRN 共表达率达 87%
- 胶质细胞膜标志物 TMEM119 高表达，提示小胶质细胞活化
- LAMP1 胞内定位异常，PSAP 与 LAMP1 共定位率从 WT 的 59% 降至 32%

3. **饮行为调控的分子网络**
通过双光标记技术证实：
- 灌溉水 deprivation (DH) 条件下，缺陷小鼠 SFO 的 c-Fos+ 活化神经元比例达 20%（WT 仅为 0.4%）
- GPR37 受体在 SFO 的表达量同步升高，其下游 ERK 信号通路激活程度与饮水行为呈正相关
- Evans blue 追踪显示血脑屏障通透性在缺陷小鼠中显著增加

4. **病理机制的分子解构**
研究提出双通道调控假说：
**内源性通道**：PSAP 携带 SAP-D 域负责与 PGRN 的协同运输。突变导致该复合体无法正常靶向溶酶体，造成：
- 溶酶体生成异常（LAMP1+ 细胞数增加 2.3 倍）
- 神经元内 PSAP 蓄积（c-Fos+ 神经元中 PSAP 表达量提高 5.8 倍）
**外源性通道**：异常分泌的 PSAP/PGRN 复合物通过 GPR37 受体激活 ERK 通路，引发 c-Fos 表达上调（研究显示 DH 条件下缺陷小鼠 SFO 的 c-Fos+ 细胞数较 WT 高 35 倍）。

**创新性机制解析：**
- 建立"PSAP-微胶质-神经递质"三联调控模型：PSAP 在微胶质细胞中的异常蓄积（占 CD68+ 细胞的 62%）→ 激活神经-免疫互作 → 通过 GPR37/ERK/c-Fos 通路调控饮欲中枢活性
- 首次揭示 SAP-D 域在溶酶体靶向运输中的关键作用：突变导致 32% 的 PSAP 无法与 LAMP1 共定位，提示溶酶体转运复合体（如 sortilin）功能失调
- 发现饮行为的时间动态特征：PSAP 水平在 1 月龄缺陷小鼠已显著升高（较 WT 高 5 倍），饮行为在 3 月龄开始显现，提示分子异常早于行为表型出现

**临床转化价值：**
1. 靶向 PSAP-PGRN 复合物的抗炎治疗可能改善神经退行性疾病中的水合异常
2. 微胶质细胞特异性调控策略（如小胶质细胞膜蛋白 TMEM119 抑制剂）或可阻断疾病进展
3. GPR37/ERK 信号通路成为新型抗多饮症的潜在治疗靶点

**研究局限性：**
- 尚未明确 PSAP/PGRN 蛋白质-蛋白质相互作用的具体分子构象变化
- 缺乏体液循环中 PSAP/PGRN 的定量分析（仅通过组织免疫组化检测）
- 未验证 sortilin 等溶酶体转运蛋白的表达变化

该研究首次系统阐明 PSAP 缺陷导致的神经-免疫互作网络，为理解中枢性多饮症的分子机制提供了新范式。特别在揭示 PSAP 突变通过微胶质细胞浸润-神经激活双通路驱动疾病进展方面具有重要启示，相关成果已发表于《Neuroscience Letters》等期刊（2023 年 10 月在线）。