综述：肿瘤微环境中的代谢-免疫相互作用：从机制理解到治疗机会

《Chinese Medical Journal》：Metabolic–immune nexus in tumor microenvironment: From mechanistic insights to therapeutic opportunities

本文系统综述肿瘤微环境（TME）中代谢重编程与免疫互作的机制，涵盖癌细胞通过糖酵解、氨基酸代谢和脂代谢重塑TME，抑制效应T细胞（Teffs）功能并促进免疫抑制细胞（Tregs、MDSCs、M2 TAMs）的分子机制，以及代谢干预（如GLS1抑制剂、IDO1抑制剂）与免疫疗法联用的潜在策略，为克服免疫治疗耐药提供新思路。

　　
### 肿瘤微环境（TME）代谢-免疫互作机制及治疗策略

#### 一、肿瘤微环境的代谢特征与免疫调控
肿瘤微环境（TME）是由肿瘤细胞、免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞）、基质细胞（如成纤维细胞）及大量代谢产物共同构成的动态生态系统。研究表明，TME代谢特征呈现显著的异质性，包括缺氧、酸中毒、营养剥夺及特定代谢产物富集，这些特征不仅塑造肿瘤细胞的生长优势，还通过代谢重编程影响免疫细胞的功能状态。

1. **肿瘤细胞的代谢重塑**
肿瘤细胞通过有氧糖酵解（瓦氏效应）、谷氨酰胺代谢增强及脂肪酸合成等途径实现快速增殖和生存。例如，葡萄糖的过度摄取导致周围免疫细胞营养竞争加剧，而乳酸的堆积不仅形成酸性微环境，还通过激活特定受体（如GPR132）和表观修饰（如乳酸化修饰）促进免疫抑制表型（如M2型巨噬细胞）的分化。此外，肿瘤细胞释放的kynurenine和腺苷通过调控免疫细胞代谢路径（如T细胞耗竭）实现免疫逃逸。

2. **代谢产物的免疫调控作用**
TME中积累的代谢物通过直接或间接机制抑制抗肿瘤免疫应答。例如：
- **乳酸**：抑制效应T细胞（Teff）的增殖和细胞毒性，同时促进调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSC）的存活。
- **kynurenine**：通过激活芳香烃受体（AHR），诱导Treg分化并抑制效应T细胞活性。
- **腺苷**：通过A2AR受体抑制Teff和NK细胞的信号传导，增强Treg的免疫抑制功能。

#### 二、免疫细胞代谢状态与功能调控
免疫细胞在TME中需通过代谢适应性调整其功能。不同免疫细胞亚群对代谢扰动的敏感性差异显著，这种差异直接决定了抗肿瘤免疫的强弱。

1. **效应T细胞的代谢困境**
Teff依赖糖酵解和谷氨酰胺代谢快速增殖及产生效应分子。然而，TME中葡萄糖和谷氨酰胺的竞争性消耗（主要由肿瘤细胞和MDSCs摄取）导致Teff能量不足，被迫进入代谢冗余状态（exhaustion），表现为PD-1等抑制性受体表达上调及功能衰退。此外，酸中毒和乳酸积累进一步抑制Teff的线粒体功能，降低其杀伤效能。

2. **调节性T细胞（Treg）的代谢优势**
Treg通过增强氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）维持免疫抑制功能。其代谢灵活性使其在TME中占据竞争优势：一方面，Treg可利用肿瘤细胞释放的乳酸和酮体作为能量来源；另一方面，FAO支持Treg分泌IL-10和TGF-β等免疫抑制因子。研究显示，Treg的代谢重编程可通过稳定HIF-1α促进肿瘤血管生成，间接增强免疫抑制微环境。

3. **髓系细胞的代谢分化**
- **巨噬细胞（TAMs）**：M1型巨噬细胞通过糖酵解支持炎症反应，而M2型则依赖FAO和甘油磷酸途径促进组织修复与免疫抑制。TME中的低氧和乳酸通过激活HIF-1α和乳酸化修饰，驱动TAMs向M2表型转化。
- **髓系抑制细胞（MDSCs）**：高度依赖糖酵解和FAO，其代谢活性与肿瘤进展正相关。抑制MDSCs的脂质合成（如FASN抑制剂TVB-2640）可阻断其免疫抑制功能。

#### 三、代谢互作的动态平衡与治疗干预
肿瘤与免疫细胞的代谢竞争和信号互作形成复杂的动态网络，为联合治疗提供了新靶点。

1. **代谢资源竞争与靶向策略**
- **葡萄糖剥夺**：肿瘤细胞通过高亲和力葡萄糖转运体（GLUT1）和GLUT3快速消耗葡萄糖，导致Teff能量不足。干预手段包括：
- 使用2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）抑制肿瘤糖酵解，间接改善Teff代谢；
- 增强Teff的线粒体功能（如PGC-1α激活剂贝扎法替）。
- **谷氨酰胺竞争**：肿瘤细胞的谷氨酰胺依赖性代谢（如通过GLS1合成α-KG）可阻断Teff的核因子调控，导致其功能抑制。谷氨酰胺酶抑制剂（如CB-839）可缓解这一竞争压力。

2. **代谢物信号通路阻断**
- **乳酸信号**：通过抑制GPR132受体或促进乳酸转运蛋白（MCTs）外排，可逆转Teff的代谢抑制状态。
- **腺苷-CD73/CD39轴**：靶向腺苷生成（如CD73抑制剂）或阻断A2AR受体（如Ciforadenant）可恢复Teff的激活能力。
- **色氨酸代谢**：抑制IDO1酶（如Epacadostat）可减少kynurenine积累，同时恢复Teff的Trp摄入和增殖。

3. **代谢协同疗法探索**
- **免疫检查点抑制剂联合代谢干预**：在黑色素瘤模型中，PD-1抑制剂与IDO1抑制剂联用可协同降低Treg比例并增强Teff功能。
- **营养调控**：间歇性断食通过降低胰岛素/IGF-1信号通路活性，增强Teff的代谢适应性；高脂饮食可能通过促进Treg的FAO增强其抑制功能，需结合肿瘤类型精准设计。
- **代谢工程CAR-T细胞**：体外过表达PGC-1α或删除NR4A等代谢调控因子，可增强CAR-T细胞在TME中的存活时间和杀伤效率。

#### 四、治疗挑战与未来方向
1. **临床转化障碍**
- **特异性问题**：代谢抑制剂（如FAO抑制剂Etomoxir）常因系统性毒性（肌肉分解、肝损伤）难以临床应用，需开发靶向递送系统（如脂质纳米颗粒靶向肿瘤部位）。
- **耐药机制**：肿瘤可能通过激活备用代谢途径（如丝氨酸/苏氨酸代谢）或诱导免疫细胞代谢重编程（如Teff向Treg转化）实现耐药。
- **异质性挑战**：同一肿瘤内不同区域代谢状态差异显著（如中心区高乳酸、边缘区低氧），需结合空间多组学技术（如成像质谱）进行精准分层治疗。

2. **前沿技术整合**
- **单细胞代谢组学**：通过单细胞测序解析TME中不同免疫细胞亚群的代谢特征（如Teff的GLUT1高表达、Treg的CPT1A依赖性），为精准治疗提供依据。
- **类器官模型**：构建患者来源的肿瘤器官oid，模拟原发TME环境，可筛选出针对特定代谢缺陷的联合疗法。
- **人工智能预测**：利用机器学习分析代谢通路与免疫组学的关联性，预测对特定干预手段的响应模式。

#### 五、总结
肿瘤微环境的代谢-免疫互作网络是癌症免疫治疗的核心瓶颈。通过靶向代谢重编程（如抑制肿瘤糖酵解、恢复Teff谷氨酰胺利用）或调节代谢物信号（如阻断乳酸/A2AR通路），可显著改善免疫检查点抑制剂疗效。未来需突破三大方向：
1. **开发精准代谢抑制剂**：基于肿瘤/免疫细胞特异性代谢通路的靶向药物；
2. **构建多维评估体系**：整合代谢组学、影像组学和临床数据，建立个体化治疗模型；
3. **优化联合治疗策略**：结合代谢干预、免疫检查点阻断和过继细胞治疗，形成多模态治疗闭环。

该领域研究不仅需要深化基础机制解析，更需推动转化医学实践，最终实现从“代谢特征分型”到“精准代谢-免疫联合疗法”的跨越。