对于具有IDH野生型及TERT启动子突变、组织学分级为2/3的胶质瘤患者，使用替莫唑胺联合化疗与放疗与单独放疗的效果比较：一项随机对照试验的扩展性回顾性分析

生存率与无进展生存期在IDH-wt/TERTp-mut II-III级胶质瘤中，联合放化疗（CRT）较单纯放疗（RT）显著改善预后（OS中位数25.8 vs 17.2个月，p=0.001；PFS中位数14.2 vs 7.1个月，p=0.002），且未增加严重毒性。

　　
这篇研究针对世界卫生组织（WHO）2021年分子病理分级系统中重新分类为胶质母细胞瘤（IDH-wt/TERTp-mut型）的2-3级低级别胶质瘤，通过前瞻性随机对照试验评估同步放化疗（CRT）与单纯放疗（RT）的疗效差异。研究团队分两阶段进行，初期纳入37例患者（RT组18例，CRT组19例），后续扩展至58例患者（RT组18例，CRT组40例），最终得出统计学显著的临床结论。

**研究背景与意义**
WHO最新分级系统将传统2-3级IDH-wt/TERTp-mut型胶质瘤重新归类为WHO 4级分子胶质瘤（mGBM），因其生物学行为与典型胶质母细胞瘤高度相似。尽管标准治疗方案推荐联合放化疗，但针对这类特殊亚型的临床证据仍不足。该研究通过扩大样本量（从37例增至58例），重点验证化疗药物替莫唑胺（TMZ）在延长生存期的实际价值，同时解决前期研究样本量不足导致的统计效力问题。

**研究设计与实施**
研究采用前瞻性随机对照设计，初期（2016-2019年）纳入37例患者，发现CRT组中位总生存期（OS）为25.8个月，显著长于RT组的17.2个月（p=0.017）。基于此结果，研究团队在2020-2022年阶段扩招21例CRT组患者，形成最终58例的样本池。所有患者均接受标准放疗（60 Gy分30次），CRT组额外联合TMZ（75 mg/m2/d持续放疗期间，后续每28天一次化疗至12周期）。基线数据显示两组在年龄、性别、肿瘤位置、手术范围（GTR/STR）及MGMT甲基化状态等关键指标上平衡良好。

**核心研究结果**
1. **生存获益显著**
CRT组中位OS达25.8个月（95%CI 16.3-34.3），远超RT组的17.2个月（95%CI 11.8-22.4），2年OS率从16.7%跃升至63.0%。中位无进展生存期（PFS）在CRT组为14.2个月（95%CI 9.8-19.5），显著优于RT组的7.1个月（95%CI 4.6-10.2）。这一差异在敏感性分析（倾向得分匹配、逆概率加权）中仍保持稳定，HR值分别为0.393（95%CI 0.174-0.889）和0.375（95%CI 0.217-0.647）。

2. **疗效影响因素**
多变量分析显示，化疗本身（HR=0.314，p=0.001）和完整手术切除（GTR）（HR=0.472，p=0.024）是OS的独立保护因素。值得注意的是，MGMT甲基化状态在OS和PFS中均未显示显著预测价值（HR=1.596，p=0.121），与既往胶质母细胞瘤研究结果不同。这可能反映分子亚型差异：mGBM患者对MGMT甲基化的依赖性低于传统WHO 4级胶质瘤。

3. **安全性特征**
CRT组未出现≥3级治疗相关毒性反应，主要毒性为1-2级血象异常（如白细胞减少、血小板下降）。RT组1例出现3级放射性肠炎，但整体耐受性良好。该结果支持NCCN指南对IDH-wt/TERTp-mut型胶质瘤推荐CRT的立场。

**机制探讨与争议**
研究指出，MGMT甲基化状态在mGBM中可能不参与化疗敏感性调控。文献显示，MGMT甲基化通过激活DNA损伤修复通路（如α-地高辛苷酶活性增强）影响烷化剂疗效，但该机制在TERTp-mut型胶质瘤中可能被其他通路（如p53突变导致的修复能力下降）掩盖。此外，研究强调放疗剂量差异可能影响既往临床试验结果：本团队统一采用60 Gy/30次分割方案，而国际研究多采用54-59.4 Gy不等剂量，这可能是导致部分结果不一致（如CATNON试验未显示化疗增益）的关键因素。

**临床实践启示**
1. **治疗策略优化**：对于符合WHO 2021标准的新发病例，建议优先采用CRT方案。研究证实即使对部分难以完整切除（STR 40%）的病例，联合化疗仍能改善生存。
2. **分子分型指导**：TERTp-mut型胶质瘤的生物学行为更接近WHO 4级肿瘤，提示需打破传统低级别胶质瘤的治疗惯性。研究建议后续临床试验应区分TERT突变亚型（如TERTp-mut vs. TERTC-mut）以优化分层策略。
3. **预后因素再评估**：GTR手术在PFS中具有独立意义（HR=0.547，p=0.063），提示对可切除病例仍需追求完整切除。而KPS评分＞70的患者PFS获益更显著（HR=0.472，p=0.033），提示需加强患者筛选。

**研究局限性**
1. **样本量限制**：尽管通过扩展研究将样本量增至58例，但RT组仅18例，可能影响统计效力。后续研究需通过多中心合作扩大样本量。
2. **终点定义差异**：部分研究以“症状复发”而非影像学进展作为PFS终点，可能导致结果解读偏差。本团队采用RANO标准，提高了结果的可比性。
3. **生物标志物探索不足**：未深入分析TERT突变类型（C→T或G→A）、甲基化程度（CpG位点特异性甲基化）与化疗响应的关联，需结合二代测序技术完善分子分型体系。

**未来研究方向**
1. **开展多中心试验**：当前研究单中心（北京天坛医院）数据，需通过多中心合作验证结果普适性。
2. **优化化疗方案**：现有研究采用标准剂量TMZ（75 mg/m2/d），但针对TERT突变型胶质瘤的剂量爬坡试验显示更高剂量（150 mg/m2/d）可能提升疗效，需进一步探索。
3. **整合新型治疗靶点**：基于TERTp-mut型胶质瘤中PI3K/AKT/mTOR通路常异常激活的特点，可考虑联合mTOR抑制剂（如 Everolimus）或表观遗传药物（如 Vorinostat）进行临床试验设计。

该研究首次通过前瞻性设计证实，对于WHO 2021标准下的分子胶质瘤，联合放化疗较单纯放疗可显著延长生存期而不增加治疗相关毒性。其结论为这类特殊亚型胶质瘤的临床治疗提供了重要循证依据，但后续仍需更大规模、更长期随访的研究进一步验证。