通过基于阶段的转录组建模技术，绘制早期卵巢癌中自噬与长链非编码RNA（lncRNA）共表达网络

《Advances in Biomarker Sciences and Technology》：Mapping autophagy-lncRNA co-expression networks in early ovarian carcinoma by stage-resolved transcriptomic modelling

自噬相关lncRNA调控网络在早期卵巢癌进展中的分子机制研究。采用RNA-seq数据整合差异表达分析、单样本GSEA和加权共表达网络分析，发现FIGO II阶段自噬活性显著升高，并与MHC I类抗原加工通路富集相关。共鉴定出1个核心自噬调控模块（ME1），其中lncRNA LOC105374020因高内模块连接性被确认为潜在关键调控者，其共表达网络富集于神经发育和应激响应相关通路。研究建立了自噬-免疫互作的多层次分析框架，为早期卵巢癌的分子分型和靶向治疗提供新思路。

　　
该研究聚焦于早期卵巢癌（FIGO I-II阶段）的分子异质性，通过整合转录组分析、自噬活性评估及共表达网络构建，揭示了肿瘤进展中自噬与免疫互作的潜在机制。研究基于GSE101108数据库包含96例早期卵巢癌样本的RNA测序数据，采用多维度分析方法系统解析了肿瘤阶段特异性分子特征。

在分子分型层面，研究首先通过主成分分析（PCA）发现FIGO II期肿瘤存在显著转录组差异，进一步验证了DESeq2方法识别的140个差异表达基因（FDR<0.05）。值得注意的是，非编码RNA LOC105374020在II期肿瘤中呈现4.92倍上调，成为阶段特异性分子标志物候选。基因本体学（GO）富集分析显示，差异基因显著富集于MHC-I抗原加工、免疫应答调控等通路，提示肿瘤可能通过自噬介导的免疫逃逸机制促进进展。

自噬活性评估采用单样本GSEA（ssGSEA）技术，发现II期肿瘤中自噬通量较I期提升约52%（r=0.52，p<0.001）。值得注意的是，自噬激活与MHC-I相关通路存在强正相关性（r=0.78，FDR=1.8×10?1?），暗示肿瘤可能通过自噬途径降解抗原并重构免疫微环境。这种双重调控机制可能解释为何传统自噬抑制剂在临床前模型中仅产生有限效果。

共表达网络分析（WGCNA）揭示了关键功能模块ME1，该模块包含38个基因和4个lncRNA，其核心特征与自噬活性呈强正相关（r=0.78）。模块内基因共现网络显示，LOC105374020通过高介入中心性（kME=0.81）与模块核心特征紧密关联，其表达水平与自噬通量呈剂量效应关系。该lncRNA共调控的基因网络涉及神经发育、感觉系统形成等发育生物学过程，提示自噬激活可能通过表观遗传重编程机制影响肿瘤微环境。

研究创新性地将自噬调控网络与免疫微环境进行关联分析，发现ME1模块与NK细胞激活、T细胞毒性等免疫应答通路存在协同调控（FDR<0.05）。这种自噬-免疫互作网络可能解释临床观察到的现象：早期卵巢癌患者对免疫检查点抑制剂反应不佳，但自噬抑制剂联用可能恢复免疫敏感性。研究进一步指出，LOC105374020可能通过调控ULK1、ATG5等自噬核心通路成员的表达，实现肿瘤对代谢压力的适应性重塑。

在生物标志物开发方面，研究构建了三维度联合评估体系：1）基于140个差异基因的分子分型模型；2）包含23个自噬相关通路和15个免疫微环境通路的动态评分系统；3）以LOC105374020为核心的多模块共表达网络。预实验显示该体系对早期卵巢癌的区分度达89.7%（AUC=0.91），且与铂类药物敏感性呈负相关（r=-0.63，p=0.008）。

研究局限性包括样本来源单一（均为手术切除标本）、缺乏临床结局数据及免疫细胞比例标注。后续验证需补充以下内容：1）多中心队列验证（至少包含300例样本）；2）自噬抑制剂联用PD-1/PD-L1单抗的疗效评估；3）基于单细胞测序的肿瘤微环境异质性分析；4） LOC105374020的表观调控机制解析（如DNA甲基化、组蛋白修饰等）。

该研究为卵巢癌早期诊断提供了新视角，其开发的"自噬-免疫-非编码RNA"三联生物标志物体系已通过交叉验证初步确认（ Supplementary Figure S11）。临床转化路径建议：1）建立基于LOC105374020的液体活检检测标准（如外泌体中该lncRNA丰度）；2）开发自噬抑制剂（如R-7107）与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）的序贯治疗方案；3）针对ME1模块的靶向治疗（如siRNA沉默组合）。该研究为系统生物学解析肿瘤微环境调控网络提供了方法论创新，其整合多组学数据的分析框架可扩展应用于其他实体瘤的早期干预研究。