基于血液的纵向生物标志物与主观认知衰退的临床进展

《JAMA Network Open》：Longitudinal Blood-Based Biomarkers and Clinical Progression in Subjective Cognitive Decline

血浆磷酸化tau217和胶质纤维酸性蛋白的纵向变化与主观认知障碍患者的认知衰退及疾病进展相关。

　　

关键点

问题　　主观认知衰退（SCD）患者的血液生物标志物的纵向变化是否与认知衰退和临床进展有关？

研究结果　　在这项针对298名SCD患者的队列研究中，血浆磷酸化tau 217（pTau 217）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链的上升幅度与认知衰退相关，而pTau217和GFAP的上升幅度与轻度认知障碍或痴呆的进展相关。最初生物标志物检测结果为阴性的患者中，有五分之一在随访期间转变为阳性。

意义　　本研究结果表明，pTau217和GFAP的纵向变化是早期识别和监测SCD患者阿尔茨海默病进展的有希望的血液生物标志物。

摘要

重要性　　血液生物标志物可以用于识别阿尔茨海默病，并有望在疾病的临床前阶段监测其进展。

目的　　研究血液生物标志物的纵向变化及其与主观认知衰退（SCD）患者认知衰退和进展风险之间的关联。

设计、研究环境和参与者　　这项前瞻性队列研究（主观认知障碍队列）的对象是在记忆诊所就诊的SCD患者，从2005年1月1日至2023年12月31日期间每两年进行一次生物标志物检测和年度认知评估及诊断评估，并持续随访至2023年。

暴露因素　　使用正电子发射断层扫描或脑脊液确定淀粉样蛋白状态。血浆Aβ_42/40、磷酸化tau 217（pTau217）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）每两年检测一次。

主要结果和指标　　记忆、注意力、语言、执行功能及整体认知能力的认知变化，以及向轻度认知障碍或痴呆的临床进展。

结果　　共纳入298名SCD患者（平均年龄[标准差]为61.55 [8.08]岁；174名[58.4%]为男性），其中80名为淀粉样蛋白阳性（A+），218名为淀粉样蛋白阴性（A?）。平均随访时间为4.8（2.6）年。SCD A+组患者的年龄显著高于A?组（平均年龄[标准差]分别为65.25 [7.14]岁和60.19 [8.00]岁；男性比例分别为42 [52.5%]和132 [60.6%]）。在A+组中，pTau217、GFAP和NfL的基线水平均高于A?组（估计值[标准误]分别为1.11 [0.11]、0.69 [0.13]和0.36 [0.10]；所有指标的P值均<0.001）。此外，这些生物标志物在A+组中的上升幅度随时间推移更为明显（时间×淀粉样蛋白状态β的估计值[标准误]分别为0.07 [0.02]、0.07 [0.02]和0.05 [0.02]，P值均<0.001）。pTau217和GFAP的纵向增加与所有领域的认知衰退相关（β时间×生物标志物上升幅度=?0.02至?0.04）。Aβ_42/40的纵向下降和NfL的增加与整体认知能力的下降相关（β=0.03 [0.01]，P=0.04），以及语言能力的下降（β=0.04 [0.02]，P=0.03）；NfL的增加还与整体认知能力（β=?0.02 [0.01]，P=0.004）、语言能力（β=?0.03 [0.01]，P=0.007）和执行功能（β=?0.03 [0.01]，P=0.02）的下降相关。较陡的pTau217上升幅度与从SCD进展到轻度认知障碍或痴呆的风险增加相关（风险比[HR]为3.6；95%置信区间[CI]为1.8-7.4，每增加0.05个标准差风险增加1倍；C指数为0.89；95%置信区间为0.84-0.93），较陡的GFAP上升幅度（HR为1.5；95%置信区间为1.0-2.2；C指数为0.81；95%置信区间为0.73-0.88）和较陡的NfL上升幅度（HR为2.6；95%置信区间为1.3-5.2；C指数为0.77；95%置信区间为0.69-0.85）也是如此。Aβ_42/40的上升幅度与疾病进展无关。

结论和相关性　　这项针对SCD患者的研究表明，血浆pTau217和GFAP是监测AD病理变化的合适生物标志物。它们的变化与认知衰退和临床进展相关，这支持了它们在早期干预和疾病监测中的潜在用途。