综述：伴有共病的自闭症谱系障碍的神经调节干预措施的有效性和安全性：一项系统评价

《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Efficacy and Safety of Neuromodulation Interventions for Autism Spectrum Disorders with Comorbidities: A Systematic Review

非侵入性脑刺激（如重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激）和侵入性脑刺激（如深部脑刺激和迷走神经刺激）在改善自闭症谱系障碍（ASD）核心症状及共病方面显示出潜力，但需更多高质量研究验证长期效果和安全性。

　　
自闭症谱系障碍（ASD）作为神经发育性疾病，其核心症状包括社交沟通障碍和重复刻板行为，同时常伴随注意力缺陷多动障碍（ADHD）、焦虑、抑郁及难治性癫痫等共病问题。近年来，神经调控技术因能够通过物理干预调节异常脑网络活动，成为改善ASD症状的新兴方向。一项涵盖73项研究的系统综述表明，非侵入性脑刺激（NIBS）和侵入性脑刺激（IBS）在改善核心症状及共病方面均展现出潜力，但临床应用仍面临证据质量不足和标准化缺失的挑战。

**神经调控技术的分类与适应症**
研究将神经调控技术分为两大类：NIBS包括经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS），其优势在于安全性高、操作便捷，适用于儿童及无法耐受手术的患者。例如，低频重复TMS通过激活抑制性GABA能神经元，有效改善执行功能缺陷和重复行为。2021年一项针对成人ASD的rTMS研究显示，高频刺激可调节谷氨酸能水平，支持"超谷氨酸假说"的神经生物学机制。而tDCS通过弱电流改变神经元膜电位，在社交反应、认知灵活性等维度取得显著效果，尤其是与认知训练结合时，其改善社交能力的效率提升30%以上。

侵入性技术如深部脑刺激（DBS）和迷走神经刺激（VNS）则聚焦于难治性共病。DBS通过植入脉冲发生器调节基底神经节或边缘系统活动，在治疗自残行为和难治性癫痫方面效果突出。2022年一项针对ASD合并OCD的DBS研究显示，靶点选择伏隔核或前扣带回时，67%患者症状缓解超过35%。而VNS通过激活迷走神经的交感-副交感平衡，在控制癫痫发作（有效率58%）和改善情绪（76%患者报告积极变化）方面表现优异。

**技术参数与疗效关联性**
NIBS的临床效果高度依赖刺激参数的精准设置。TMS研究表明，刺激频率选择（0.5-1Hz抑制性频率 vs 5-20Hz促进性频率）直接影响治疗目标：低频主要改善执行功能，高频则增强社交认知。2023年联合TMS与动作观察-执行训练（AOE）的干预方案，使ASD儿童在视觉空间处理测试中正确率提升42%。tDCS的电极位置选择同样关键，vmPFC（腹侧前额叶皮层）刺激对理论推断能力改善显著，而DLPFC（背外侧前额叶皮层）刺激在减少重复行为方面效果更优。

侵入性技术的靶点选择更具挑战性。DBS的临床报道显示，基底外侧杏仁核（BLA）刺激对攻击行为控制有效，而前扣带回（aPCC）刺激在改善社交认知方面优于其他靶点。VNS的长期疗效存在争议，2025年最新前瞻性研究显示，持续12个月的VNS治疗可使ASD患者共病癫痫的控制率从58%降至47%，但情绪改善指标仍保持稳定。

**安全性评估与风险控制**
技术安全性存在显著差异：TMS和tDCS的严重不良反应率低于0.01%，主要表现为头痛（12%）和皮肤刺激（8%）。而DBS存在手术相关风险，包括电极移位（发生率2.3%）、颅内感染（0.5%）及长期电池失效（0.8%）。VNS的常见副作用为短暂咳嗽（23%）和咽喉不适（15%），均可通过剂量调整缓解。值得注意的是，所有技术对儿童患者的耐受性良好，但现有研究多缺乏标准化不良反应评估体系，可能低估真实风险。

**神经生物学机制的突破性发现**
研究揭示了神经调控的潜在作用机制：1）TMS通过调节前额叶-顶叶网络连接，改善信息整合能力；2）tDCS刺激海马-杏仁核通路，增强情绪调节相关神经可塑性；3）DBS通过多巴胺能系统调节，有效控制共病中的攻击行为和癫痫发作。2024年fNIRS研究显示，经颅多普勒超声刺激可使ASD患者前额叶血氧合水平提升18%，与社交能力改善呈正相关。

**临床实践的关键挑战**
当前研究存在三大局限：首先，技术参数标准化程度低，如TMS刺激强度从1Hz-20Hz跨度达20倍，疗效差异显著；其次，样本量普遍偏小，多数试验纳入患者数不足30人；再者，长期随访数据缺失，现有证据仅能支持短期疗效（6-12个月随访）。更严重的是，约45%的研究未完整报告不良反应数据，可能影响风险效益比评估。

**未来研究方向与突破点**
1. **精准靶点定位**：结合功能磁共振成像（fMRI）和脑网络分析，开发"连接组学"引导的个体化刺激方案。2025年新兴的虚拟现实引导TMS技术，通过动作捕捉系统实时调整刺激位置，使社交反应正确率提升至68%。
2. **多模态联合干预**：神经调控与认知训练的协同效应显著，如tDCS联合社交故事疗法可使ASD儿童语言理解速度提高2.3倍。2023年引入的经颅干扰刺激（TI）技术，通过时频分离原理，在减少周围组织损伤的同时增强深部脑区激活效率。
3. **生物标志物开发**：研究发现，经颅磁刺激后前额叶皮层EEG微状态变化与症状改善存在强相关性（r=0.76）。基于此开发的生物标志物检测系统，可将疗效预测准确率提升至89%。

**伦理与临床转化瓶颈**
当前面临三大伦理挑战：① DBS手术的不可逆性要求严格的前瞻性队列研究；② VNS治疗可能引发的长期心率变异（HRV）改变需更深入机制研究；③ 技术滥用风险（如未经证实的商业TMS设备使用率已达37%）。建议建立多中心临床验证平台，采用阶梯式设计：先开展Ⅲ期随机对照试验（目标样本量500人），再推进技术参数优化。

该研究为神经调控技术进入临床指南提供了重要依据，但距离成为标准治疗方案仍需跨越关键门槛。2025年世界卫生组织（WHO）神经发育疾病专项会议已将神经调控纳入ASD二级干预方案，建议优先在共病控制（如癫痫、攻击行为）和执行功能缺陷方面开展适应症细化研究。随着神经影像组学与人工智能算法的融合，未来可能出现基于患者脑网络拓扑结构的个性化刺激方案，这将是突破现有疗效瓶颈的核心路径。