环境风险因素在精神分裂症、双相障碍与抑郁障碍中的特异性：一项伞状综述

《Psychological Medicine》：Specificity of environmental risk factors for schizophrenia, bipolar disorders, and depressive disorders – umbrella review

本刊推荐：为厘清环境风险因素在精神分裂症(SZ)、双相障碍(BD)和抑郁障碍(DEP)中的特异性，研究人员对2000年以来70篇Meta分析进行伞状综述。结果显示74%的风险因素存在显著关联，儿童期虐待是跨诊断的强风险因素(OR>2)，而妊娠并发症与SZ风险关联更强，躯体疾病与DEP关联密切。该研究为针对性疾病干预提供了重要证据。

　　

在精神疾病研究领域，精神分裂症(Schizophrenia, SZ)、双相障碍(Bipolar Disorder, BD)和抑郁障碍(Depressive Disorder, DEP)如同三座难以逾越的大山，全球有数亿人受其困扰。尽管遗传因素已被证实扮演重要角色，但环境因素的影响机制始终迷雾重重。更令人困惑的是，某些风险因素似乎会同时增加多种精神疾病的发病风险，而另一些则表现出疾病特异性。这种模糊的界限给精准预防和干预带来了巨大挑战。

以往的研究多聚焦于单一疾病，缺乏跨诊断的系统性比较。虽然已有研究提示儿童期逆境等因素可能是跨诊断风险因素，但环境风险因素在SZ、BD和DEP中的特异性究竟如何？是否存在共有的可干预靶点？这些问题至今未有明确答案。正是基于这一背景，芬兰奥卢大学的研究团队在《Psychological Medicine》上发表了这项开创性的伞状综述研究。

研究人员采用伞状综述方法，系统检索了2000年至2025年5月间的PubMed和Scopus数据库，最终纳入70篇Meta分析，涵盖55个环境风险因素。研究使用AMSTAR 2工具评估方法学质量，将风险因素分为六大类别：妊娠与出生相关因素、儿童青少年期因素、生活方式因素、躯体疾病、感染性病原体和环境暴露。通过比较这些因素在三种精神疾病中的效应值(Odds Ratio, OR)和统计学显著性，评估其特异性和跨诊断价值。

研究结果显示，在纳入分析的120个效应值中，74%存在统计学显著关联。儿童期虐待是唯一在三种疾病中均显示强关联(OR>2)的跨诊断风险因素。具体而言，任何形式的虐待与SZ的关联强度为OR 3.60(2.08-6.23)，与DEP为OR 2.49(2.25-2.76)。在BD中，情感忽视(OR 2.62)、躯体忽视(OR 2.26)和躯体虐待(OR 2.86)均显示强关联。

妊娠与出生相关因素的分析揭示了明显的疾病特异性模式。冬季出生与SZ风险关联最强(OR 1.05)，而与BD和DEP的关联较弱。母亲吸烟是跨诊断风险因素，效应值在1.29-1.45之间。紧急剖宫产与SZ风险显著相关(OR 3.24)，而与BD无显著关联。父亲高龄(≥45岁)与SZ(OR 1.49)和BD(OR 1.29)风险均相关，但与SZ的关联更强。

生活方式因素中，当前吸烟与三种疾病风险均相关，与SZ的关联最强(RR 1.84)。大麻使用与BD风险关联(OR 2.63)显著强于DEP(OR 1.29)。值得注意的是，缺乏针对SZ的大麻使用Meta分析，但原始研究显示频繁使用大麻与SZ风险的OR可达3.7。

躯体疾病方面，创伤性脑损伤是跨诊断风险因素，与SZ(OR 1.65)、BD(OR 1.85)和DEP(OR 2.10)均相关。银屑病与三种疾病风险均相关，效应值在1.41-1.76之间。癫痫与SZ的关联(OR 5.22)强于DEP(OR 2.05)。乳糜泻与DEP的关联(OR 4.91)强于SZ(OR 2.03)。类风湿关节炎、肠易激综合征和多囊卵巢综合征与BD和DEP均相关，效应值在1.5-2.8之间。

感染性病原体分析显示，弓形虫(Toxoplasma gondii)与SZ(OR 1.81)和BD(OR 1.52)风险相关，而与DEP无显著关联。博尔纳病病毒(Borna disease virus)是唯一的跨诊断感染因素，与SZ(OR 2.72)、BD(OR 2.00)和DEP(OR 3.25)均相关。人类疱疹病毒-1型(Human Herpesvirus-1)仅与DEP风险相关(OR 1.98)。

环境暴露因素中，城市化仅与SZ风险显著相关(IRR 2.25)，而与DEP无关。空气污染物(PM_2.5、PM₁₀、SO₂、NO₂)与SZ和DEP风险均相关，效应值相近但略高於DEP。

方法学质量评估显示，仅有两篇Meta分析(2.9%)被评为高质量，其余均为低或极低质量。主要问题包括缺乏排除研究清单(AMSTAR 2第7项)和未注册前瞻性方案(第2项)。原始研究质量评估中，使用Newcastle-Ottawa质量评估量表的31篇Meta分析报告高质量研究比例中位数为67%。

讨论部分指出，儿童期虐待作为跨诊断风险因素的发现与神经生物学证据一致，早期逆境可能通过影响应激反应系统增加个体对后期环境刺激的易感性。妊娠并发症与SZ的强关联支持神经发育假说，而躯体疾病与DEP的密切关系可能反映免疫炎症机制在抑郁病理生理中的作用。

研究同时指出文献中存在的重要空白领域：缺乏DEP的妊娠出生相关因素Meta分析、SZ的儿童青少年期因素研究不足、BD的环境因素研究稀缺。注册研究虽然提供了大量数据，但仅限于可记录的因素，许多潜在环境风险因素仍需前瞻性队列研究验证。

这项研究的优势在于其全面性和透明性，提供了完整的在线补充材料供后续研究使用。局限性包括Meta分析方法学质量普遍较低、多数关联基于观察性研究无法推断因果关系、存在发表偏倚可能使效应值被高估。

该研究最终得出结论，环境风险因素在精神疾病中既存在特异性也存在跨诊断共性。儿童期虐待是强有力的跨诊断风险因素，而妊娠并发症与SZ风险特异性相关，某些躯体疾病则与DEP关系密切。这些发现为制定针对性的预防干预策略提供了重要依据，同时强调了改善研究方法学质量和开展更多高质量纵向研究的迫切性。