GLP-1受体激动剂与情绪障碍关联性研究：真实世界数据与孟德尔随机化的整合分析

《European Psychiatry》：Investigating the Association Between GLP-1 Receptor Agonists and Mood Disorders: A Study Integrating Real-World Data and Mendelian Randomization

本研究针对GLP-1受体激动剂(GLP-1 RAs)与情绪障碍关联性争议问题，通过整合FAERS数据库药物警戒分析和孟德尔随机化(MR)方法开展系统性研究。结果显示GLP-1 RAs未增加情绪障碍风险，遗传学证据表明其可能降低焦虑、抑郁等风险，肥胖介导了部分保护效应。该研究为GLP-1 RAs的情绪安全性提供了重要证据支撑。

　　

随着全球糖尿病和肥胖患病率的持续攀升，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)作为新型降糖药物，因其在血糖控制和心血管保护方面的显著益处而获得广泛应用。然而，这类药物在临床使用过程中逐渐暴露出安全性争议，特别是关于其是否会导致情绪障碍、自杀倾向等精神类不良事件的讨论日益激烈。现有观察性研究呈现出相互矛盾的结论：部分研究报道使用GLP-1 RAs的患者出现抑郁、焦虑和自杀行为风险显著增加，而另一些研究则显示这类药物可能对情绪有保护作用甚至降低相关风险。这种科学不确定性给临床医生的用药决策带来了困扰，也凸显了深入探究GLP-1 RAs与情绪障碍之间因果关系的迫切性。

为了厘清这一重要公共卫生问题，由郑秀兰、王浩、刘平、潘洁、吕润东和冯晨组成的研究团队在《European Psychiatry》期刊上发表了一项创新性研究。该研究独具匠心地整合了大规模真实世界数据分析和遗传学因果推断方法，通过双管齐下的策略探讨GLP-1 RAs与情绪障碍之间的复杂关联。

研究人员主要运用了三种关键技术方法：首先，利用美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库进行不成比例分析，评估GLP-1 RAs与情绪障碍不良事件的报告信号强度；其次，采用双样本孟德尔随机化(MR)方法，以GLP1R基因的顺式表达数量性状位点(cis-eQTLs)作为工具变量，推断药物靶点激活与情绪障碍的因果关联；最后，通过基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)分析和中介分析，进一步验证因果关系并探讨肥胖和2型糖尿病(T2D)在其中的介导作用。所有遗传数据分析均基于欧洲人群的公开基因组关联研究(GWAS)汇总数据。

研究结果部分呈现了多层次证据：

描述性分析显示，从FAERS数据库中共检索到275,718例与GLP-1 RAs相关的不良事件(AEs)，其中12,276例为精神类不良事件。女性患者(65.60%)比男性患者(29.40%)更易报告精神类不良事件。

基于SOC的ADRs信号分布表明，GLP-1 RAs的不良反应信号主要集中在胃肠道系统疾病、异常临床检查等六个SOC类别，而精神疾病类别未显示可靠信号(OR: 0.37, 95% CI: 0.37-0.38)。

基于PT的精神障碍相关ADRs信号检测发现，GLP-1 RAs在应激、迟钝、紧张等特定Preferred Term(PT)上表现出较强的ADR信号，不同药物间存在差异信号。

基于HLGT和SMQs的ADRs信号分析显示，仅在"进食障碍和紊乱"的High-Level Group Terms(HLGTs)术语集中观察到不良反应信号(ROR: 1.46, 95% CI: 1.33-1.61)，而在标准化MedDRA查询(SMQs)分类中未发现显著不成比例信号。

基于GLP-1 RAs适应症的ADRs信号分析发现，在糖尿病治疗药物类别的亚组分析中，GLP-1 RAs未显示与焦虑、抑郁、情绪障碍和自杀相关的风险信号。而在肥胖患者亚组分析中，GLP-1 RAs显示出与自杀相关的信号(ROR: 1.65, 95% CI: 1.28-2.12)，进一步分析表明该信号主要集中于自杀意念(ROR: 2.09, 95% CI: 1.55-2.82)，且在男性和女性肥胖患者中均存在。

GLP-1 RAs与情绪障碍的双样本MR分析结果显示，遗传学证据支持GLP-1 RAs可能降低情绪障碍相关ADRs的风险。基于逆方差加权(IVW)方法的结果表明：焦虑(OR: 0.784, 95% CI: 0.740-0.831, P < 0.001)、抑郁(OR: 0.915, 95% CI: 0.873-0.958, P < 0.001)、双相情感障碍(OR: 0.777, 95% CI: 0.692-0.873, P < 0.001)、情绪不稳定型人格障碍(OR: 0.600, 95% CI: 0.519-0.693, P < 0.001)和自杀(OR: 0.864, 95% CI: 0.783-0.954, P = 0.003)的风险均显著降低。

中介孟德尔随机化分析揭示，肥胖部分介导了GLP-1 RAs对抑郁和情绪不稳定的保护作用，分别占总效应的18.28%(95% CI: 9.46-27.10%, P = 0.038)和7.65%(95% CI: 5.66-9.64%, P < 0.001)。而T2D与情绪障碍无显著关联，表明GLP-1 RAs的情绪保护作用与其降糖机制无关。

汇总孟德尔随机化(SMR)分析显示，GLP1R基因表达每增加一个标准差与焦虑风险降低相关(OR: 0.79, 95% CI: 0.64-0.98, P = 0.031)，而与其他情绪障碍相关不良事件无显著关联。

研究结论与讨论部分强调，本研究通过多方法学整合提供了关于GLP-1 RAs情绪安全性的全面证据。真实世界数据分析总体上未发现GLP-1 RAs与情绪障碍的强关联信号，仅在肥胖适应症亚组中观察到自杀意念的微弱信号。更为重要的是，遗传学因果推断分析一致表明GLP-1 RAs可能对多种情绪障碍具有保护作用，这一发现得到了中介分析的支持，表明体重减轻是其中重要的作用途径。

该研究的重要意义在于首次同时运用药物警戒分析和多种孟德尔随机化方法系统评估GLP-1 RAs的情绪安全性。研究结果挑战了某些观察性研究中关于GLP-1 RAs增加情绪障碍风险的结论，为临床医生安全使用这类药物提供了高级别证据。同时，研究揭示了GLP-1 RAs可能通过体重调节机制对情绪健康产生积极影响，这为理解代谢与精神健康之间的复杂交互关系提供了新视角。尽管研究存在局限于欧洲人群数据、遗传代理与实际药物作用可能存在差异等局限性，但其创新性的方法学整合和严谨的因果推断为未来类似药物安全性研究树立了标杆。