左乙拉西坦改善原发性侧索硬化症患者步态功能的病例系列研究

《Canadian Journal of Neurological Sciences》：Case Series Assessing the Use of Levetiracetam for Gait Improvement in Primary Lateral Sclerosis

本研究针对原发性侧索硬化症（PLS）患者因痉挛导致的步态障碍问题，开展了一项回顾性病例系列研究。研究人员通过6分钟步行测试（6MWT）和计时起立行走测试（TUG）评估口服左乙拉西坦治疗4周后的效果。结果显示两位患者的6MWT距离分别提升27.3%和18%，TUG时间改善26.1%和10%，首次证实该药物可能改善PLS患者步态功能，为这类缺乏有效干预措施的患者提供了新的治疗方向。

　　

在神经退行性疾病领域，原发性侧索硬化症（Primary Lateral Sclerosis, PLS）是一种相对罕见但致残性很强的运动神经元病。与更为人熟知的肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）不同，PLS主要影响上运动神经元（Upper Motor Neuron, UMN），导致进行性加重的肌肉僵硬、痉挛、无力和行走困难。患者常常面临步态不稳、跌倒风险增加，最终甚至丧失行走能力，严重影响生活质量。目前，针对PLS引起的痉挛和步态障碍，临床上的标准治疗包括口服药物如巴氯芬（baclofen）、替扎尼定（tizanidine）等，以及物理疗法。然而，令人遗憾的是，尚无任何干预措施被证实能够切实改善患者的步行功能。这种治疗空白促使研究人员不断探索新的治疗策略。

正是在这一背景下，由Matti Douglas Allen、Danielle Carter、Jodi Warman-Chardon、Jocelyn Zwicker和Ari Breiner组成的研究团队，将目光投向了左乙拉西坦（levetiracetam）——一种通常用于治疗癫痫的药物。左乙拉西坦具有复杂的多重作用机制，包括抑制突触前钙通道，减少神经递质释放，从而产生神经调节作用。此前一项针对运动神经元病（包括ALS和PLS患者）的开放性试验曾发现，左乙拉西坦能够减轻患者的肌肉痉挛和抽筋症状。然而，该研究并未包含客观的运动功能或步态评估，也缺乏专门针对PLS患者的数据。考虑到左乙拉西坦在改善上运动神经元症状方面的潜力，以及PLS作为一种“纯粹”的上运动神经元疾病的特点，研究团队推测，左乙拉西坦可能为改善PLS患者的步态功能带来希望。他们的研究成果以病例系列报告的形式发表在《Canadian Journal of Neurological Sciences》上。

为评估左乙拉西坦对PLS患者步态的影响，研究人员采用了回顾性病例系列分析的方法。研究纳入了两名符合明确PLS诊断标准的女性患者。在干预方面，两名患者均接受了为期4周的口服左乙拉西坦治疗（患者1：500 mg，每日两次；患者2：因疲劳不耐受调整为250 mg，每日两次）。关键的技术方法在于客观的步态功能评估：由物理治疗师在治疗前和治疗4周后，分别对患者进行6分钟步行测试（6MWT，评估6分钟内行走距离）、计时起立行走测试（TUG，评估从站起、行走3米、转身返回坐下所需时间）。此外，患者1还完成了10米步行测试（10MWT，评估自选速度和最快速度下的步速）和患者特异性步行费力程度评分（0-10分）。

研究结果

客观步态参数的改善

经过4周的左乙拉西坦治疗，两位患者均表现出客观步态指标的显著改善。患者1在6MWT中行走的距离从148.5米增加至189米，提升了27.3%；其TUG时间从23秒缩短至17秒，改善了26.1%。患者2的6MWT距离从90米提升至112米，改善了18%；TUG时间从46秒减少至41秒，改善了10%。患者1的10MWT自选步速也从0.51米/秒提升至0.76米/秒，改善了49%。

主观感受与功能评分

除了客观指标，患者的主观感受也支持了治疗效果。患者1在患者特异性步行费力程度评分上，从基线时的3/10（表示步行相当费力）改善到治疗后的6/10（表示“相对轻松”）。两位患者均报告肌肉抽筋、僵硬和痉挛感有主观改善，并将此归因于步行能力的提升。

药物耐受性

在安全性方面，左乙拉西坦总体耐受性良好。虽然患者2因疲劳需要对初始剂量进行调整，但调整后两位患者均未出现其他明显的不良反应。患者1在治疗期间持续服用巴氯芬，提示左乙拉西坦与现有抗痉挛药物联合使用可能具有可行性。

研究结论与意义

这项小规模的回顾性病例系列研究首次提供了左乙拉西坦能够改善PLS患者客观步态参数的证据，这也是首次有研究显示药物干预可能改善PLS患者的行走功能。尽管数据有限，且研究设计存在局限性（如非随机、无对照组、样本量小），但这一发现对于目前缺乏有效干预措施的PLS步态管理而言，无疑是一个重要的突破和启示。

研究结果与先前那项显示左乙拉西坦对运动神经元病上运动神经元症状有益处的开放性试验相呼应。但本研究更进一步，将益处延伸到了具体的功能性任务——步态上。由于直接评估痉挛存在挑战，评估功能性运动任务（如6MWT和TUG）在PLS中可能具有独特的实用价值。左乙拉西坦的作用机制可能与其通过影响γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸受体抑制神经元爆发性放电，或通过抑制N型钙通道抑制高压激活的钙电流有关，这些中枢机制可能特别适用于以“纯粹”上运动神经元功能障碍为特征的PLS。

此外，左乙拉西坦相对良好的安全性和耐受性特征，使其相较于其他可能引起无力（如巴氯芬）或肝毒性（如替扎尼定）的抗痉挛药物可能更具优势。当然，左乙拉西坦与巴氯芬等药物联合使用的效果和安全性仍需进一步研究。

综上所述，这项研究为在PLS这一被忽视的疾病领域开展更大规模、前瞻性的随机对照试验提供了初步但令人鼓舞的理由。未来的研究应着重将步态功能作为关键结局指标，以验证左乙拉西坦的确切疗效，从而为改善PLS患者的生活质量带来新的希望。