阿米万塔玛布（Amivantamab）联合拉泽替尼（Lazertinib）治疗非典型EGFR突变晚期非小细胞肺癌：CHRYSALIS-2研究结果

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带非典型EGFR突变（如G719X、L861Q、S768I），常规EGFR-TKI疗效有限。CHRYSALIS-2研究C队列纳入105例患者，接受amivantamab（1050 mg/周×4周后每2周一次）联合lazertinib（240 mg/d）治疗。结果显示，总ORR为52%（95%CI 42-62），治疗na?ve患者ORR达57%，中位PFS为11.1个月，中位OS未达到（NE）。安全性可控，主要不良反应为皮疹（67%）、甲周炎（67%）及静脉炎（56%），无新的安全性信号。

　　
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的亚型，约占所有病例的80%-85%。其中，EGFR基因激活突变是重要的驱动因素，但传统EGFR靶向药物对罕见突变（如G719X、L861Q、S768I等）的效果有限。为探索新型联合疗法，一项名为CHRYSALIS-2的多中心临床试验纳入了105例携带非常见EGFR突变的晚期NSCLC患者，重点评估双抗药物氨维替尼与第三代EGFR抑制剂拉泽替尼的协同疗效与安全性。

### 研究设计
研究采用开放标签、分阶段设计，聚焦于携带G719X、L861Q、S768I等罕见突变的NSCLC患者。入组标准排除携带经典突变（如Ex19del、L858R）或存在其他禁忌症的患者。治疗方案为每周静脉注射氨维替尼（剂量根据体重调整）联合每日口服拉泽替尼，持续至疾病进展或不可耐受毒性。疗效评估基于RECIST 1.1标准，主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

### 核心发现
1. **总体疗效**：ORR达52%（置信区间42%-62%），其中57%为部分缓解（PR）。治疗一线的患者ORR提升至57%，中位PFS延长至19.5个月，且24个月生存率达77%。尽管二线治疗组的ORR为48%，但中位PFS仍达7.8个月，显著优于单药治疗的历史数据。

2. **亚组差异分析**：
- **突变类型**：最常见的突变类型为G719X（56%）、L861Q（26%）和S768I（23%），其中28%患者存在复合突变。值得注意的是，无论单突变还是复合突变，ORR均保持在45%-67%之间，未发现特定突变类型的疗效显著差异。
- **脑转移风险**：35%患者基线存在脑/中枢神经系统转移，但联合方案未增加神经系统毒性，反而显示对脑转移灶的缓解效果。

3. **生存获益**：中位OS未达到终点（NE），24个月生存率高达77%。对比现有疗法，如奥希替尼一线治疗中位PFS为9.4个月，阿法替尼的二线治疗中位PFS仅10.7个月，本方案在生存指标上展现出更优的临床价值。

4. **安全性特征**：
- **常见不良反应**：67%患者出现皮肤反应（如皮疹），56%发生输液相关反应，23%出现腹泻。多数为1-2级，可通过调整输液方案（如分次给药）和预防性使用糖皮质激素缓解。
- **静脉血栓事件**：30%患者出现静脉血栓栓塞（VTE），但均为低危事件（无4-5级），且80%发生在用药前4个月。研究团队建议在首次用药后4个月内进行抗凝治疗预防血栓。

### 机制与临床意义
氨维替尼作为EGFR-MET双特异性抗体，通过阻断EGFR信号通路和抑制MET通路发挥双重作用。拉泽替尼作为第三代EGFR-TKI，对常见突变（如L858R）耐药突变（如T790M）均有效。联合治疗通过时空互补机制增强疗效：氨维替尼优先阻断EGFR胞外区，防止药物抵抗性突变（如T790M）的出现；而拉泽替尼通过抑制胞内激酶域发挥直接抗肿瘤作用。这种协同机制在罕见突变患者中尤为突出，例如携带高风险P-loop和α螺旋压缩（PACC）突变的亚组，ORR达45%，且未出现药物相关严重毒性。

### 对比现有疗法
与阿法替尼相比，本方案在ORR（48% vs 71%）和PFS（7.8个月 vs 10.7个月）上看似差距较大，但需注意阿法替尼研究纳入了部分复合突变患者（如Ex19del+非常见突变），可能高估其疗效。此外，阿法替尼需每日服用且脑转移控制率较低，而本方案通过每周单次输液减少治疗负担，并显示对脑转移灶的有效控制。

### 现存挑战与改进方向
1. **生物标志物指导**：尽管TP53共突变未显著降低ORR，但未来需探索基因组合（如EGFR突变+TP53突变）对预后的影响。研究显示，59%患者存在可检测的血浆ctDNA突变，其中TP53突变占63%。
2. **长期生存数据**：当前OS数据尚未达到终点，需持续跟踪以明确最终疗效。建议后续研究延长随访周期至3年以上。
3. **安全性优化**：针对VTE风险，可探索皮下注射氨维替尼（已显示可降低血栓发生率）与拉泽替尼的序贯方案。

### 药物经济学价值
本方案显著改善生存质量：一线治疗患者中位DoR达20.7个月，超过75%患者实现缓解持续超过6个月。按当前医保定价（假设人均月治疗成本约2万元），24个月生存率提升带来的潜在医疗支出减少可能超过治疗成本，具有经济学优势。

### 结论
CHRYSALIS-2试验证实，氨维替尼联合拉泽替尼是治疗非常见EGFR突变晚期NSCLC的有效方案。其优势在于：
- 对单突变及复合突变均有效
- 一线治疗ORR达57%，中位PFS突破19个月
- 脑转移控制率优于同类药物
- 安全性可控，主要毒性为皮肤反应和低发生率血栓事件

该方案填补了罕见EGFR突变患者治疗空白，建议纳入国家医保目录，并针对特定亚群（如脑转移、TP53突变）开展更深入的临床研究。