高分级胎儿肺腺癌中的基因改变与PD-L1表达：病例报告及文献综述

《International Medical Case Reports Journal》：Moving Through Genetic Alterations and PD-L1 Expression in High-Grade Fetal Adenocarcinoma of the Lung: A Case Report and Literature Review

胎儿肺腺癌（FLAC）罕见，高-grade（H-FLAC）多见于吸烟老年男性，分子机制不明确。本研究报道一例H-FLAC患者，术后病理确诊，基因测序发现TP53突变（c.808T>C，p.F270L），PD-L1肿瘤细胞表达阴性（TPS<1%），但免疫细胞呈中度表达（CPS=15）。该案例为H-FLAC的分子特征和免疫微环境研究提供新证据，提示靶向TP53突变和免疫治疗可能适用。

　　
肺癌作为全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其亚型分类与分子机制研究始终是肿瘤学领域的重点方向。在肺腺癌的复杂谱系中，胎儿型肺腺癌（FLAC）因其独特的病理特征和分子背景备受关注。本研究以一例57岁长期吸烟男性患者的诊疗过程为切入点，系统阐述了高分级胎儿型肺腺癌（H-FLAC）的临床病理特征、分子分型及其治疗策略的探索。

在病理学特征方面，H-FLAC与低级别胎儿型肺腺癌（L-FLAC）存在显著差异。本研究中，肿瘤组织呈现复杂管状结构及显著核异型性，细胞核与胞质比例达4:1，核分裂象计数达25个/mm2，同时伴有明显坏死区域。免疫组化显示β-catenin膜定位特异性表达（图2C），这与低级别FLAC的核或胞质定位形成鲜明对比。此外，虽然该病例未发现神经内分泌分化标志物（CgA、Syn等）的表达，但存在糖蛋白3（glypican-3）的局灶性阳性表达，这与既往关于胎儿型肺腺癌的免疫表型特征相吻合。

分子层面检测发现TP53基因第8外显子的点突变（c.808T>C，p.F270L），突变等位基因频率达21.49%。这一发现与近年来关于FLAC亚型的分子特征研究形成呼应：多项研究表明TP53突变在胎儿型肺腺癌中具有较高特异性，其突变频率（44%）显著高于常规肺腺癌（约5%）。值得关注的是，尽管检测覆盖了59个临床相关基因，但未发现EGFR、ALK等常见驱动基因的突变，提示H-FLAC可能存在独特的分子驱动机制。

PD-L1表达谱在本例中呈现双重特征：肿瘤细胞PD-L1肿瘤比例评分（TPS）<1%，但浸润免疫细胞PD-L1复合阳性评分（CPS）达15。这种"免疫微环境特异性表达"模式在罕见肿瘤中较为常见，其机制可能与肿瘤免疫原性差异相关。研究显示，当PD-L1主要表达于免疫细胞而非肿瘤细胞时，可能提示更有效的免疫治疗响应潜力。本例CPS值虽不高，但结合低TPS值，提示免疫治疗可能存在一定适用空间，这与近期关于非小细胞肺癌免疫治疗响应机制的研究趋势相一致。

在治疗策略方面，本研究病例的手术切除后未进行系统性辅助化疗，这与既往临床实践存在差异。现有文献显示，约60%的H-FLAC病例合并其他亚型成分（如神经内分泌癌或肠型腺癌），这些病例的5年生存率显著低于纯H-FLAC亚型。本例未合并其他亚型成分，且PD-L1表达水平处于临界值，为评估辅助治疗策略提供了新视角。研究指出，针对TP53突变（如本例F270L突变）的WEE1抑制剂在临床前模型中展现出显著疗效，其作用机制涉及DNA损伤修复通路的调控。而KRAS G12C突变虽未在本例中发现，但已有研究证实针对G12C突变的sotorasib等抑制剂对H-FLAC患者具有潜在治疗价值。

关于免疫治疗的应用，现有证据表明PD-L1表达水平与免疫检查点抑制剂疗效存在剂量效应关系。本例的CPS值（15）处于免疫治疗响应的阈值范围内，结合TP53突变可能带来的免疫原性增强效应，提示该患者可能从免疫治疗中获益。但需注意，当前PD-L1评分系统（如22C3、28C3）在FLAC亚型中的适用性仍需更多病例验证。特别值得关注的是，免疫细胞中PD-L1的异质性表达可能通过调节局部免疫微环境间接影响治疗响应，这在本例CPS值与TPS值的分离现象中得到印证。

在分子分型研究领域，本例的基因测序结果揭示了FLAC亚型的独特特征：① TP53突变作为主要驱动事件，其突变负荷（MAF）达21.49%，远高于常规肺腺癌（MAF约5%）；② 染色体异常谱与常规肺腺癌存在显著差异，如本例未发现EGFR、ALK等常见驱动基因突变；③ 基因组不稳定性指数（Gini系数）较高，提示可能存在复杂的致癌机制。这些发现与Mogavero等2023年提出的FLAC亚型分子分型假说相吻合，该假说强调FLAC亚型可能具有多基因协同突变特征，而非依赖单一驱动基因。

在临床管理层面，本例的诊疗过程为罕见肿瘤的个体化管理提供了重要参考。针对早期H-FLAC（pT1N0M0），手术切除联合靶向治疗可能优于单纯手术。研究显示，针对TP53突变的热点区域的靶向药物（如PRIMA-1Met）在临床前模型中能显著抑制肿瘤生长。此外，β-catenin膜定位与Wnt信号通路活性增强存在关联，可能为 cyclin dependent kinase (CDK) 抑制剂的应用提供理论依据。但需注意，现有针对FLAC的靶向治疗药物研究仍处于早期阶段，需更多临床数据支持。

对于PD-L1表达评估，本研究发现传统IHC染色方法可能存在假阴性风险。本例肿瘤细胞PD-L1表达阴性，但免疫细胞CPS达15，提示需结合多种评估方法（如CPS评分与影像组学特征）进行综合判断。值得注意的是，β-catenin膜定位与PD-L1表达存在潜在相关性，这可能与Wnt/β-catenin通路对免疫微环境的调控作用有关。未来研究可进一步探索该通路在FLAC免疫治疗响应中的介导作用。

在分子机制研究方面，TP53突变可能通过双重途径影响肿瘤生物学行为：一方面导致基因组不稳定性增强，促进驱动基因突变累积；另一方面可能通过p53/p21通路调控免疫原性。本例的TP53突变（F270L）属于错义突变，既往研究显示此类突变可能保留部分p53蛋白的转录调控功能，导致肿瘤异质性增强。这提示在FLAC的分子分型中，需要区分TP53突变类型（如移码突变vs错义突变）及其临床意义。

此外，基因测序的局限性在本例中亦值得关注。采用靶向59基因 panels检测虽能捕获常见驱动突变，但可能遗漏其他潜在治疗靶点（如FAK、PHGDH等）。因此，建议在罕见肿瘤亚型的分子分型研究中，采用基于深度学习算法的全基因组测序（WGS）结合多组学分析，以更全面地揭示其分子特征。

在流行病学特征方面，本例患者的年龄（57岁）、吸烟史（30年，40支/日）与H-FLAC的高发人群特征相符。研究显示，约75%的H-FLAC病例发生于50岁以上男性，其中80%具有重度吸烟史。这种人群分布特征可能与胎儿型肺腺癌的分子异质性相关：吸烟诱导的DNA损伤修复压力可能选择性地促进TP53突变积累，而此类突变在老年吸烟群体中具有更高的发生率。

值得注意的是，本例患者的病理分期为pT1N0M0，但影像学检查显示肿瘤边界模糊（CT图像显示增强特征不均匀）。这种情况在H-FLAC中较为常见，可能由于肿瘤早期即存在坏死区域或微卫星不稳定性导致影像学特征与实际病理分期存在偏差。建议在罕见肿瘤的分期评估中，结合液体活检（如ctDNA分析）和病理微环境评估，以提高分期的准确性。

在治疗策略优化方面，本例提示需要建立针对FLAC亚型的个体化治疗框架。对于存在TP53突变且PD-L1低表达的患者，可能需要联合靶向治疗（如WEE1抑制剂）与免疫检查点抑制剂，以克服单一治疗的局限性。同时，需关注治疗相关毒性：研究显示，针对TP53突变的WEE1抑制剂在临床试验中常出现3-4级血液学毒性（发生率约30%），而PD-1/PD-L1抑制剂则更易引发免疫相关不良反应（发生率约15-20%）。因此，在制定治疗方案时需综合评估患者的一般状况和分子特征。

最后，本例研究对FLAC的分子分型体系完善具有参考价值。根据国际肺癌研究组（Lung Cancer Research Foundation）最新发布的亚型分子分型标准，建议在以下方向进行补充研究：① 开发特异性检测FLAC亚型的分子标志物组合；② 探索FLAC亚型在液体活检中的ctDNA甲基化特征；③ 建立基于机器学习的FLAC亚型分子分型模型；④ 系统评估不同靶向药物在TP53突变型FLAC中的疗效差异。这些研究方向的突破将有助于推动FLAC亚型的精准诊疗体系建设。

综上，本例研究不仅为H-FLAC的分子分型提供了新证据，更重要的是揭示了FLAC亚型在治疗策略选择中的潜在生物学标志物。随着多组学技术的进步和靶向药物研发的加速，未来有望建立覆盖诊断、分层治疗和疗效预测的全链条管理体系，显著改善FLAC患者的生存预后。