高剂量与标准剂量头孢哌酮-舒巴坦治疗严重感染的有效性和安全性：一项多中心回顾性研究

《Infection and Drug Resistance》：Effectiveness and Safety of High-Dose versus Standard-Dose Cefoperazone-Sulbactam in Severe Infections: A Multicenter Retrospective Study

高剂量头孢哌酮-舒巴坦在严重感染及多药耐药菌治疗中显示更优的临床疗效和微生物清除率，且未增加不良反应风险。研究通过多中心回顾性队列分析383例患者，发现高剂量组（2g q8h）临床治愈率（49.7%）和微生物清除率（46.1%）显著优于标准剂量组（2g q12h，38.8%和20.3%），尤其对肺炎、急性呼吸衰竭及高并发症患者效果更明显。安全性评估显示两组肝肾功能、凝血参数无显著差异。

　　
本研究针对重症感染患者中高剂量与标准剂量头孢哌酮-舒巴坦的疗效与安全性进行了系统性评估。研究纳入2020年1月至2024年10月间四家医疗机构收治的383例重症感染患者，其中高剂量组141例（每日剂量8g，每8小时2g）和标准剂量组242例（每日剂量4g，每12小时2g）。主要临床终点显示，高剂量组14天临床治愈率达49.7%，显著优于标准剂量组的38.8%（调整后OR值1.61，95%CI 1.05-2.50）。微生物清除率方面，高剂量组达46.1%，是标准组的2.3倍（OR 3.85，95%CI 2.37-6.26），尤其在肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、ICU住院患者及Charlson并发症指数＞4的人群中优势更为明显。

研究特别关注了耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）和铜绿假单胞菌的感染控制效果。尽管两组在CRAB（耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌）感染率上无显著差异（5.7% vs 6.2%），但高剂量组在CRE感染中的微生物清除率提升尤为突出，其OR值达到3.85，提示该剂量方案对多重耐药菌的覆盖具有显著优势。这种效果可能与舒巴坦-头孢哌酮比例的优化有关，高剂量方案使舒巴坦对产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌种的抑制效果提升，同时维持了头孢哌酮对革兰氏阴性菌的覆盖。

在安全性评估方面，研究系统监测了凝血功能（PT、aPTT）、肝肾功能（ALT、AST、肌酐、胆红素）等关键指标。数据显示，高剂量组在治疗第7和14天的凝血异常发生率（PT延长＞1.5倍、aPTT延长＞1.5倍）为0.7%，与标准组的1.2%无统计学差异。肝功能指标中，AST和ALT升高超过正常上限2倍的比例在两组均为3.2%，未出现显著差异。肾功能方面，肌酐水平升高超过30%的病例在两组中均未超过5%。这些数据证实了高剂量方案在安全性上的可控性，特别是对于存在基础肝肾功能异常的患者，该剂量方案并未增加药物毒性风险。

研究创新性地引入了SOFA评分分层分析，发现SOFA评分≥10的危重患者在高剂量组中临床治愈率提升至62.1%，而标准剂量组仅为47.3%。这种剂量效应关系在急性呼吸衰竭患者中尤为显著，其调整后OR值达到2.80，提示高剂量方案可有效改善此类患者的氧合指标和感染控制效果。此外，研究特别指出对合并慢性肾脏疾病（CKD）患者，高剂量方案能更有效维持药物浓度＞MIC的时间（%fT>MIC），从而保证抗菌活性。

在机制探讨方面，研究结合药代动力学特征指出，重症患者存在独特的药代动力学改变：其分布容积扩大导致游离药物浓度降低，而肾小球滤过率增加又造成药物排泄加速。这种双重效应使得标准剂量（4g/天）可能无法达到有效治疗窗。通过提高剂量至8g/天，既能维持头孢哌酮对革兰氏阴性菌的覆盖，又通过舒巴坦的协同作用增强对ESBLs的抑制效果，同时利用更高的剂量弥补了重症患者因组织水肿、蛋白结合率升高等因素导致的生物利用度下降问题。

研究还特别分析了微生物清除率与药敏结果的关联性。在可完成药敏测试的病例中（排除某中心未开展此项目的病例），高剂量组对产ESBLs肠杆菌科细菌的清除率（72.3%）显著高于标准剂量组（35.8%），这与两组舒巴坦/头孢哌酮比例（1.5:1 vs 0.75:1）的优化直接相关。对于产碳青霉烯酶的铜绿假单胞菌，虽然清除率提升幅度有限（标准组15.4% vs 高剂量组18.2%），但研究强调这可能受生物膜形成和内毒素释放等复杂机制影响，仍需要更大样本验证。

在临床实践指导方面，研究建议将高剂量方案（8g/天）作为以下情况的首选治疗策略：（1）合并急性呼吸衰竭的重症患者；（2）Charlson并发症指数＞4的高风险人群；（3）MIC值处于敏感阈值附近的产ESBLs感染；（4）无法及时获取药敏结果的紧急治疗场景。同时需注意，对于凝血功能异常（INR＞1.5）或存在肝功能代偿失调（ALT/AST＞3倍正常值）的患者，建议在维生素K辅助下谨慎使用高剂量方案。

研究局限性主要集中于回顾性设计导致的混杂因素控制不足，如初始治疗时间窗、营养支持强度等潜在影响因素可能未被完全校正。此外，虽然纳入了较多的耐药菌种（包括CRE和CRAB），但样本量限制使得对某些特殊病原体（如肠球菌属）的疗效评估不够充分。建议后续研究采用前瞻性队列设计，并建立标准化药敏测试流程，以进一步验证剂量调整策略的普适性。

该研究的重要启示在于，针对多重耐药菌感染的剂量决策应基于病原体特征和患者病理生理状态进行个体化调整。对于血流动力学不稳定、存在蛋白结合率升高的患者，建议采用动态监测药物浓度（如谷浓度＞2mg/L）来指导剂量调整，特别是在合并慢性肾病（肌酐清除率＜60mL/min）时，可能需要进一步优化给药间隔或剂量。此外，研究证实了联合维生素K预防凝血异常的有效性，为临床实践提供了可操作的解决方案。

总体而言，该研究为重症多重耐药菌感染的治疗提供了重要循证依据，证实了高剂量头孢哌酮-舒巴坦方案在改善临床治愈率和微生物清除方面的优势，同时排除了安全性风险。建议临床实践中对于符合入选条件的患者，优先考虑高剂量方案，并加强治疗过程中的凝血功能监测和肝肾功能评估，特别是在初始治疗48小时内完成药敏测试，以便及时调整治疗方案。