来曲唑、阿贝西利与二甲双胍三联疗法在子宫内膜癌中的II期试验：克服内分泌耐药的新策略

《Nature Communications》：Letrozole, abemaciclib and metformin in endometrial cancer: a non-randomized phase 2 trial

为解决ER阳性子宫内膜癌对激素疗法联合CDK4/6抑制剂的耐药问题，研究者开展了来曲唑（芳香化酶抑制剂）、阿贝西利（CDK4/6i）与二甲双胍（PI3K/mTOR通路抑制剂）三联疗法的非随机II期试验。结果显示客观缓解率达32%，中位无进展生存期达19.4个月，且3例患者获得持续完全缓解。该研究首次证实三联疗法可诱导深度持久缓解，为克服内分泌耐药提供了新方向。

　　

在妇科恶性肿瘤中，子宫内膜癌的发病率持续攀升，其中雌激素受体（ER）阳性的子宫内膜样癌占据相当比例。对于复发或转移性患者，激素疗法曾是经典选择，但耐药问题如同幽灵般如影随形。近年来，将激素疗法与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联用，虽在一定程度上改善了预后，但中位无进展生存期（PFS）仍徘徊在9个月左右，且至今未有完全缓解（CR）的报道。这背后，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的异常激活被认为是导致耐药的关键叛徒。

面对这一困境，科学家们将目光投向了临床常用药物——二甲双胍。既往“机会之窗”研究显示，术前短期服用二甲双胍能显著抑制子宫内膜癌组织中AKT及其下游mTOR通路靶点的磷酸化。基础研究亦揭示，二甲双胍与CDK4/6抑制剂阿贝西利存在协同抗肿瘤效应。那么，将二甲双胍这一“老药新用”的利器，加入激素疗法（来曲唑）与CDK4/6抑制剂（阿贝西利）的阵营，能否形成更强效的组合拳，突破耐药瓶颈？由Panagiotis A. Konstantinopoulos教授领衔的研究团队在《Nature Communications》上发表了他们的答案。

研究者设计了一项非随机II期临床试验（NCT03675893）。为了评估三联疗法的安全性，他们首先进行了剂量探索。6名患者接受为期一周的二甲双胍单药导入（500mg，每日一次）后，联合使用来曲唑（2.5mg，每日一次）、阿贝西利（150mg，每日两次）和二甲双胍（500mg，每日一次）（剂量水平0）。结果显示无剂量限制性毒性，此剂量遂成为后续扩展阶段的给药方案。

研究共纳入25例ER阳性（免疫组化≥1%肿瘤细胞核阳性）的复发性子宫内膜样子宫内膜癌患者。这些患者多数历经多线治疗，72%曾接受过激素治疗，中位既往治疗线数为2，堪称难治人群。研究的主要目标是评估客观缓解率（ORR）和6个月无进展生存率（PFS6）。

疗效结果令人振奋。25例患者中，观察到8例客观缓解，包括3例完全缓解（CR）和5例部分缓解（PR），ORR达到32%。尤为值得一提的是，那3例获得完全缓解的患者，其缓解持续时间均超过2年且仍在持续中——这在此前任何CDK4/6抑制剂联合激素疗法的子宫内膜癌临床试验中均未实现。此外，16例患者疾病稳定（SD），其中7例SD持续时间≥6个月。综合客观缓解和PFS≥6个月，临床获益率（CBR）高达60%。中位PFS达到了19.4个月，6个月PFS率为69.8%。与历史数据（约9个月的中位PFS）相比，这一提升幅度显著。

安全性方面，三联疗法耐受性良好。最常见的3级治疗相关不良事件为中性粒细胞计数下降、疲劳、贫血和天冬氨酸氨基转移酶升高。虽有19例患者需要降低阿贝西利剂量，但无患者因毒性而终止治疗，安全性谱与既往来曲唑/阿贝西利双药方案相似。

为何加入二甲双胍能增强疗效？药代动力学（PK）分析揭示了关键机制。研究人员在安全导入期的6名患者中检测了二甲双胍的血药浓度。结果发现，与阿贝西利和来曲唑联用后，二甲双胍的稳态谷浓度（C_min）相较于单用二甲双胍时提高了超过3倍。这主要源于阿贝西利及其代谢物抑制了肾脏中有机阳离子转运体2（OCT2）、多药及毒素挤出蛋白（MATE）1和MATE2-K，而这些转运体负责二甲双胍的主动分泌。这种药物相互作用使得500mg每日一次的二甲双胍达到了甚至超过了850mg每日一次（既往WOO研究中使用剂量）的暴露水平，从而更有效地抑制PI3K/mTOR通路。

研究的另一重要部分是通过靶向二代测序（OncoPanel）进行生物标志物分析。所有肿瘤均进行了分子分型：21例为非特异性分子谱（NSMP），4例为TP53突变型（提示p53异常型/浆液样亚群）。值得注意的是：

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  TP53突变、RB1缺失或CCNE1扩增与不良预后相关。4例TP53突变患者无一客观缓解。5例NSMP肿瘤但伴有RB1或CCNE1改变（可能介导对CDK4/6抑制剂耐药）的患者，也均未获得临床获益。这表明这些基因 alterations 可能是该方案的负性预测标志物。
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  CTNNB1（β-连环蛋白）突变则显示出积极信号。10例CTNNB1突变患者中，9例（90%）获得了临床获益，其中包括2例持久的完全缓解。即使排除TP53突变患者后，这种相关性依然显著，提示CTNNB1突变可能是一个独立的预测性生物标志物。研究者推测，二甲双胍已知的抑制β-连环蛋白/Wnt信号通路并减少其与PI3K/AKT/mTOR通路串扰的作用，可能在CTNNB1突变肿瘤中发挥了特别重要的作用。
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  此外，4例检测到ESR1（雌激素受体1）alterations（可能与内分泌耐药相关）的患者全部获得了临床获益，提示该方案可能克服ESR1突变介导的耐药。

研究方法概览

本研究为多中心II期临床试验。入组患者为复发/转移性ER阳性子宫内膜样子宫内膜癌。主要终点为ORR和PFS6。患者先接受二甲双胍单药导入，后联合来曲唑和阿贝西利。通过靶向测序（OncoPanel）对肿瘤组织进行分子分型和基因组分析。药代动力学分析通过LC-MS/MS检测患者血浆中二甲双胍浓度。统计采用Kaplan-Meier法评估生存，Fisher精确检验分析生物标志物与疗效关联。

研究结果总结

1. 1.
   患者与抗肿瘤活性：三联疗法在重度经治的ER阳性子宫内膜样子宫内膜癌患者中显示出显著疗效，ORR为32%，并首次在该治疗领域诱导出持久完全缓解，中位PFS达19.4个月。
2. 2.
   安全性：联合二甲双胍未增加新的安全信号，耐受性良好，无患者因毒性停药。
3. 3.
   生物标志物分析：CTNNB1突变与临床获益显著相关，而TP53突变及RB1/CCNE1改变可能预示耐药。ESR1突变患者亦能获益。
4. 4.
   二甲双胍药代动力学：阿贝西利通过抑制肾脏转运体显著提高二甲双胍暴露量，增强了其通路抑制潜力。

结论与意义

Konstantinopoulos团队的研究证实，在来曲唑和阿贝西利的基础上加用二甲双胍，构成了一个有效且耐受性良好的治疗方案，用于治疗复发ER阳性子宫内膜样子宫内膜癌。该方案不仅实现了较高的客观缓解率，更关键的是诱导了前所未有的深度和持久缓解，其中位无进展生存期近乎翻倍，展现了克服内分泌耐药的巨大潜力。

研究的发现具有多重意义。临床实践上，它为这类难治患者提供了一个极具前景的新治疗选择，尤其可能惠及CTNNB1突变人群。转化医学上，它明确了TP53、RB1/CCNE1作为负性生物标志物，以及CTNNB1作为正性生物标志物的潜在价值，为未来精准治疗和患者筛选提供了依据。机制探索上，药代动力学数据揭示了药物间有意义的相互作用，使得低剂量二甲双胍即可达到高通路抑制效果。

当然，本研究作为单臂II期试验，其结论需在随机对照试验（如来曲唑/阿贝西利 vs. 来曲唑/阿贝西利/二甲双胍）中得到最终验证。患者种族多样性不足也提示未来研究需纳入更多人群。尽管如此，这项研究无疑为子宫内膜癌的内分泌治疗策略开辟了新的道路，将一款安全、经济且具有多效性的药物成功融入联合方案，展示了巧妙的治疗思路。