尿液脑特异性生物标志物在预测卒中后神经功能结局和组织损伤程度中的应用价值

《Scientific Reports》：The use of brain-specific biomarkers in urine for prediction of neurological outcome and extent of tissue damage following stroke

本研究针对急性卒中后神经功能预后评估的临床挑战，创新性地探讨了尿液脑特异性生物标志物的预测价值。研究人员通过超灵敏单分子阵列技术检测急性缺血性卒中(AIS)和脑出血(ICH)患者尿液中的GFAP、NfL、UCH-L1和t-tau水平，发现尿液GFAP对院内功能结局的预测价值优于血清GFAP，且与梗死体积显著相关。该研究为卒中预后评估提供了非侵入性新方法，对医疗资源匮乏地区尤具意义。

　　

当脑卒中发生时，医生们迫切需要准确预测患者预后的"水晶球"。传统的神经功能评估量表如美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)和改良Rankin量表(mRS)虽然重要，但往往受患者意识状态、配合程度等因素影响。近年来，血液中的神经和胶质损伤生物标志物——如胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、神经丝轻链(NfL)、泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)和总tau蛋白(t-tau)——逐渐展现出在卒中诊断和预后预测中的潜力。然而，采血作为有创操作，在特定人群(如儿童、老年人)和医疗条件有限地区实施存在困难。

来自德国法兰克福大学医院的研究团队提出了一个创新思路：能否通过检测尿液中的这些生物标志物来无创预测卒中预后？尿液作为血液的超滤液，可能积累蛋白质，甚至可能具有比血清检测更优的诊断或预测价值。然而，此前尚无研究探讨尿液生物标志物与卒中后死亡率、功能结局或组织损伤程度的关系。

在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，Franziska Lieschke等研究人员开展了一项前瞻性单中心研究，纳入2019年10月至2021年1月期间就诊的急性缺血性卒中(AIS)和脑出血(ICH)患者。他们在症状出现后96小时内收集患者的血液和尿液样本，使用超灵敏单分子阵列(Simoa)技术检测GFAP、NfL、UCH-L1和t-tau的水平，并将这些生物标志物与患者出院时和3个月后的死亡率、组织损伤程度以及mRS评分进行相关性分析。

关键技术方法

研究采用前瞻性单中心设计，纳入66例经影像学确认的AIS或ICH患者，在症状出现96小时内同步采集血清和尿液样本。使用Simoa Human Neurology 4-Plex A和B数字免疫分析法定量检测四种生物标志物浓度。临床评估包括NIHSS和mRS评分，影像学评估采用手动体积测量法量化病灶体积。采用多变量回归模型分析生物标志物与预后的关联，并校正NIHSS、年龄和血清肌酐等混杂因素。

患者特征与分组

最终分析纳入63例明确诊断的患者(48例AIS，15例ICH)。ICH患者中位年龄显著低于AIS患者(62岁 vs 77岁)。ICH组入院时NIHSS评分较高，功能结局更差，但差异未达统计学显著性。两组样本采集时间无显著差异。

不同功能结局组的生物标志物差异

研究人员按mRS评分将患者分为功能良好(mRS 0-3)、功能差(mRS 4-5)和死亡(mRS 6)三组。结果显示，尿液GFAP、NfL和t-tau浓度随mRS评分增加而稳步上升，功能良好组与死亡组间差异显著。有趣的是，UCH-L1呈现相反模式，功能良好组水平高于功能差和死亡组。

功能结局的相关性与回归分析

多变量序数回归分析显示，对于出院时mRS，尿液GFAP是最具预测价值的协变量，其贡献优于血清GFAP。然而，经多重检验校正后，这一关联不再显著。对于3个月mRS，血清NfL是唯一显著的预测因子。在所有模型中，入院时NIHSS始终是最强的预测因子。

梗死体积与血肿体积的相关性分析

在AIS患者中，尿液GFAP与梗死体积相关性最佳。多变量线性回归分析显示，仅尿液GFAP与梗死体积独立相关。在ICH组中，血清GFAP与血肿体积显著相关，但多变量分析中仅NIHSS保持独立预测价值。

死亡率预测

ROC曲线分析显示，尿液NfL以及血清和尿液t-tau是院内死亡的显著预测因子。对于3个月死亡率，仅尿液NfL保持显著预测价值。联合分析中，尿液NfL预测3个月死亡率的AUC为0.74。

研究结论与意义

该研究首次证实尿液中的神经和胶质生物标志物可预测卒中后功能结局和影像学结果。尿液GFAP对院内功能结局的预测价值优于血清GFAP，而血清NfL是3个月功能结局的最佳预测因子。尿液GFAP与AIS患者梗死体积显著相关，体现了其对组织损伤的指示价值。

尽管尿液生物标志物的敏感性和特异性仅为中等水平，但其非侵入性、易获取性和可重复性优势明显，特别适用于采血困难人群和医疗资源匮乏地区。尿液生物标志物与临床评估和影像学结合，可能形成更有价值的预后评估体系。

研究的局限性包括样本量有限(特别是ICH组)、单时间点采样以及未能评估超急性期生物标志物的诊断价值。未来研究需探索生物标志物动力学、肾功能和 hydration status等混杂因素的影响，并验证在更广泛人群中的适用性。

这项开创性工作为卒中预后评估提供了新视角，展示了无创生物标志物检测的临床转化潜力。随着技术进步和更大规模研究的开展，尿液生物标志物有望成为卒中综合管理中的重要组成部分。