基于FAERS数据库的真实世界研究：贝利尤单抗、利妥昔单抗与TNF抑制剂的感染相关不良事件安全谱分析

《Scientific Reports》：A real-world safety analysis of infection-related adverse events associated with belimumab, rituximab, and TNF inhibitors using the FAERS database

本研究基于美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库，对贝利尤单抗、利妥昔单抗和TNF抑制剂（包括阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗）的感染相关不良事件(AEs)进行真实世界安全性分析。通过比例失衡分析（报告比值比ROR和贝叶斯置信传播神经网络BCPNN），研究发现不同生物制剂具有独特的感染风险特征：利妥昔单抗与进行性多灶性白质脑病(PML)和乙型肝炎病毒再激活风险显著相关；英夫利昔单抗表现出最强的结核病(TB)风险信号，尤其是肺外结核；研究还识别出一些药品说明书未提及的罕见感染事件。该研究为临床实践中个体化感染风险监控提供了重要依据。

　　

在自身免疫性疾病治疗领域，生物制剂的出现无疑是一场革命。靶向B细胞和肿瘤坏死因子(TNF)的单克隆抗体药物，如贝利尤单抗(belimumab)、利妥昔单抗(rituximab)以及各类TNF抑制剂，为无数患者带来了希望。然而，这些强大的免疫调节武器如同一把双刃剑——它们在精准打击异常免疫反应的同时，也不可避免地削弱了人体正常的防御系统，导致感染风险显著增加。临床上，一次严重的感染事件（如肺炎或脓毒症）所产生的医疗费用，甚至可能超过生物制剂本身的年治疗成本。因此，深入探究不同生物制剂的感染风险特征，对于制定个体化监测策略、优化治疗决策具有至关重要的临床意义和经济学价值。

尽管已有大量研究关注单个生物制剂的安全性，但直接比较贝利尤单抗、利妥昔单抗和TNF抑制剂长期感染风险特征的研究仍相对有限。临床 trials 因样本量限制，难以捕捉罕见不良事件的全貌，导致药品说明书存在安全信息空白。为了填补这一知识鸿沟，来自中南大学湘雅医院药学部的研究团队开展了一项大规模真实世界研究，利用美国FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)这一国际性的自发报告数据库，对七种常用生物制剂的感染相关不良事件(Adverse Events, AEs)进行了全面、系统的安全性剖析。该研究近日发表于《Scientific Reports》期刊。

研究人员采用的计算生物学方法主要包括基于FAERS数据库的回顾性药物流行病学分析。具体关键技术方法为：从2014年第一季度至2024年第二季度的FAERS数据中，提取贝利尤单抗、利妥昔单抗及五种TNF抑制剂（阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗）相关的感染相关不良事件报告；采用国际医学用语词典(MedDRA)进行不良事件标准化；运用比例失衡分析中的报告比值比(Reporting Odds Ratios, ROR)和贝叶斯置信传播神经网络(Bayesian Confidence Propagation Neural Network, BCPNN)两种算法进行信号挖掘，以增强检测的灵敏度和特异性。

描述性分析

研究期间共筛选出14,350,328份去重后的不良事件报告，其中与七种生物制剂相关的感染不良事件报告共计178,215份。报告人群以女性为主，尤其是贝利尤单抗（94.91%），这与其主要适应症系统性红斑狼疮(SLE)的女性高患病率相符。利妥昔单抗导致的感染相关不良事件死亡比例最高（15.89%）。中位发病时间分析显示，贝利尤单抗和利妥昔单抗相关感染事件发生较早（中位时间分别为75天和103天），而英夫利昔单抗和戈利木单抗则较晚（中位时间分别为342天和362天）。大多数感染事件集中在给药后90天内发生，但在720天后仍存在风险。

比例失衡分析

通过ROR和BCPNN联合分析，研究揭示了各生物制剂独特的感染风险信号。利妥昔单抗与进行性多灶性白质脑病(PML)显示出最强的关联（ROR=25.70），且死亡率高达26.14%。贝利尤单抗也检测到PML信号（ROR=1.80），虽强度远低于利妥昔单抗，但超过了TNF抑制剂的风险。在结核病(TB)风险方面，英夫利昔单抗表现出最显著信号，尤其与肺外结核关联强烈（ROR=47.89）。利妥昔单抗与乙型肝炎病毒(HBV)再激活风险显著相关（ROR=18.57），而贝利尤单抗未发现明显HBV再激活信号。此外，利妥昔单抗还与多种脓毒症亚型（如假单胞菌、细菌和大肠杆菌脓毒症）显著相关。研究还发现了一些药品说明书未充分描述的罕见感染信号，如阿达木单抗与基孔肯雅病毒感染、戈利木单抗与登革热、贝利尤单抗与登革热等的关联。

研究结论与讨论

本研究通过大数据分析揭示了不同生物制剂独特的感染风险特征：利妥昔单抗是PML、HBV再激活和严重脓毒症的最高风险药物；英夫利昔单抗在TNF抑制剂中结核病风险最为突出，尤其易导致肺外结核；而贝利尤单抗的总体感染报告比例相对较低，但仍需警惕PML等严重机会性感染。这些发现不仅证实了已知的药品说明书风险，还识别出一些罕见潜在风险，如虫媒病毒感染等。

值得注意的是，贝利尤单抗感染报告比例低于TNF抑制剂的结果需谨慎解读，可能存在适应症混杂和通道偏倚。系统性红斑狼疮患者通常接受更强烈的背景免疫抑制治疗（如高剂量糖皮质激素），这可能掩盖了贝利尤单抗本身的感染风险贡献。

研究的局限性包括FAERS数据库固有的自发报告系统偏差、缺乏发病率数据以及无法证实因果关系。此外，地理处方偏倚（如大多数虫媒病毒感染报告来自巴西和哥伦比亚）可能影响信号解释。未来需要结合电子健康记录或前瞻性登记研究等包含丰富临床数据的数据源进行验证。

该研究为临床医生提供了重要的风险分层依据：使用利妥昔单抗应优先监测PML神经症状、进行HBV筛查和预防再激活；使用英夫利昔单抗需严格执行结核病筛查；而对所有生物制剂治疗患者，均应保持对感染迹象的警惕。研究结果强调了个体化风险效益评估和基于药物特异性风险特征的靶向监测策略在生物制剂治疗中的必要性，为优化自身免疫性疾病治疗安全性提供了真实世界证据。