FAM172A通过PI3K/AKT通路促进上皮性卵巢癌进展并诱导铂类耐药的作用机制研究

《Scientific Reports》：FAM172A promotes epithelial ovarian cancer progression and induces platinum resistance via the PI3K/AKT pathway

本研究针对上皮性卵巢癌（EOC）高死亡率与铂类耐药临床难题，首次揭示FAM172A基因通过激活PI3K/AKT信号通路促进EOC恶性进展的新机制。团队通过多组学分析证实FAM172A高表达与患者不良预后显著相关，体内外实验证明其调控细胞增殖/转移关键表型，并为逆转 cisplatin耐药提供新靶点。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"隐形杀手"，其发病隐匿且进展迅速，约70%患者确诊时已属晚期。尽管手术联合铂类化疗方案使部分患者获益，但化疗耐药导致的复发转移仍是临床面临的严峻挑战。近年来研究发现，FAM172A基因在结直肠癌等肿瘤中呈现促癌特性，但其在上皮性卵巢癌（EOC）中的作用机制尚属未知。由宁夏医科大学杨毅教授团队发表在《Scientific Reports》的这项研究，首次系统阐释了FAM172A通过PI3K/AKT信号通路驱动EOC恶性进展及化疗耐药的新机制。

研究团队采用多组学整合分析策略，通过TCGA数据库挖掘、临床样本验证（150例EOC组织与67例正常组织）及功能实验相结合的研究路径。关键技术包括免疫组化（IHC）染色、蛋白质印迹（Western Blot）、慢病毒载体构建稳定转染细胞系、CCK-8细胞活力检测、Transwell小室实验、流式细胞术以及裸鼠皮下移植瘤和腹膜转移模型等。

研究结果揭示：临床样本分析显示FAM172A在EOC组织中显著高表达，且与铂类耐药、CA125水平升高及不良预后密切相关。通过构建列线图预测模型，证实FAM172A表达水平是独立预后因素。体外功能实验发现，过表达FAM172A可促进A2780细胞增殖、迁移侵袭及上皮间质转化（EMT），而敲低FAM172A则抑制SKOV3/OVCAR-3细胞恶性表型。机制研究显示FAM172A过表达下调p21/p27/p53表达，上调CDK4/CDK6/Cyclin D1，促进G1/S期转换；同时调控Bcl-2/Bax/caspase-3凋亡通路。值得注意的是， cisplatin处理可诱导FAM172A表达上调，而FAM172A敲低使SKOV3细胞对cisplatin的IC₅₀从14.53mg/mL降至10.04mg/mL。动物实验证实FAM172A敲低联合cisplatin治疗可显著抑制移植瘤生长（p<0.01）和腹膜转移结节形成。蛋白质组学分析发现576个差异表达蛋白，通路富集显示PI3K/AKT通路被显著激活。后续验证实验证实PI3K抑制剂LY294002可逆转FAM172A过表达引起的表型，而激活剂740Y-P则挽救敲低效应。

该研究创新性阐明FAM172A-PI3K/AKT轴在EOC进展中的核心作用，不仅为预后评估提供新生物标志物，更为克服铂类耐药提供潜在治疗靶点。研究通过多维度证据链证实靶向FAM172A可增强化疗敏感性，为开发联合治疗策略奠定理论基础。未来可进一步探索FAM172A在肿瘤微环境调控及血管生成中的作用，推动其向临床转化应用。