外周血白细胞神经信号通路mRNA差异表达作为精神分裂症生物标志物的研究

《Schizophrenia》：Differentially expressed mRNAs of neural signaling pathway genes in peripheral blood leukocytes as biomarkers for schizophrenia

本研究针对精神分裂症(SCZ)缺乏客观诊断标志物的临床难题，通过RNA测序技术筛选外周血白细胞中神经信号通路相关mRNA表达谱。研究发现CREB5、PPP3R1和PPP1CB在SCZ患者中显著高表达，并构建包含7个基因的基因表达评分(GES)模型，使诊断曲线下面积(AUC)提升至0.743，为SCZ的早期诊断提供了新型分子标志物。

　　

精神分裂症是一种严重的精神疾病，全球约有2400万人受其影响。患者常出现幻觉、妄想等阳性症状，以及情感淡漠、社交退缩等阴性症状，同时伴有认知功能损害。这种疾病多起病于青少年晚期或成年早期，男性发病率通常高于女性。目前临床诊断主要依赖精神科医生的主观评估，缺乏客观的生物学指标，容易导致误诊或延误治疗。虽然神经递质系统异常被认为是精神分裂症的重要发病机制，但具体分子机制尚未完全阐明。由于脑组织样本难以获取，寻找能够反映中枢神经系统变化的外周生物标志物成为研究热点。

在这项发表于《Schizophrenia》的研究中，中国研究人员开展了一项创新性研究，探索外周血白细胞中神经信号通路相关基因的mRNA表达水平能否作为精神分裂症的诊断生物标志物。

研究团队采用了几项关键技术方法：通过RNA测序技术筛选差异表达基因；使用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)验证基因表达；建立包含217对病例对照的样本队列（病例来自淮安市第三人民医院，对照来自泗阳县居民）；采用限制性立方样条(RCS)回归分析剂量反应关系；构建基因表达评分(GES)模型评估诊断价值。

比较SCZ病例与对照之间的基因表达水平

研究人员发现，与健康对照相比，精神分裂症患者的CREB5、PPP3R1和PPP1CB表达水平显著升高(P<0.05)。其中PPP3R1的表达上调最为显著，FC(倍数变化)达到1.434。

按年龄、性别、诊断类型和PANSS评分分层的亚组分析

亚组分析显示，PPP3R1在≤35岁和>35岁患者中均显著高表达。按诊断类型分析发现，偏执型精神分裂症患者中CREB5、PPP3R1和PPP1CB均上调；未分化型精神分裂症患者中DUSP1表达下调；急性精神分裂症样精神病患者中MAPK13表达下调。

基因表达与SCZ风险的关联

剂量反应关系分析揭示，DUSP1、GNG10、GNG7、PRKACA、CREB5、PPP3R1和PPP1CB这7个基因的表达水平与精神分裂症风险呈"U"型非线性关系(P<0.05)。

mRNAs对SCZ的诊断价值

传统风险因素(TRF)模型的AUC为0.602，而加入7个基因的GES模型后，AUC显著提高至0.743，净重分类改善指数(NRI)和综合判别改善指数(IDI)均显示模型性能显著提升。

基因表达与PANSS评分的相关性

GNG10表达与阳性症状评分(P score)、一般精神病理评分(G score)和PANSS总分呈负相关，而PPP1CB表达与阳性症状评分和PANSS总分呈正相关。

敏感性分析

排除急性精神分裂症样精神病患者后，主要结果保持稳定，证实了研究发现的可靠性。

研究结论表明，外周血白细胞中神经信号通路相关基因的mRNA表达变化与精神分裂症密切相关。CREB5、PPP3R1和PPP1CB的表达上调可能参与精神分裂症的发病机制。研究人员构建的7基因GES模型显著提高了精神分裂症的诊断准确性，为开发客观诊断工具奠定了基础。

讨论部分深入分析了这些基因的生物学意义。CREB5作为cAMP反应元件结合蛋白家族成员，参与神经元可塑性和学习记忆过程，其异常表达可能与精神分裂症的认知症状相关。PPP3R1编码钙调神经磷酸酶调节亚基，该酶缺乏可能导致突触功能异常和认知障碍。PPP1CB编码蛋白磷酸酶1的催化亚基，参与突触可塑性调节。DUSP1和MAPK13通过调节MAPK信号通路影响神经元应激反应和突触功能。GNG10和GNG7作为G蛋白亚基，参与神经递质信号转导。PRKACA编码PKA催化亚基，是cAMP信号通路的核心组分。

这项研究的创新点在于首次系统评估了外周血白细胞中神经信号通路相关mRNA的表达特征及其在精神分裂症诊断中的价值。研究发现不仅证实了中枢神经系统变化在外周血中的可检测性，还为精神分裂症的精准诊断提供了新的思路。相比脑组织活检，外周血检测具有创伤小、成本低、易于临床推广的优势。未来通过多中心大样本研究验证这些生物标志物，有望推动精神分裂症诊断从单纯依赖临床症状向结合生物学指标的方向发展。