ASPYRE-1研究：一项关于肺动脉高压患者死亡方式的意大利多中心前瞻性研究，以及风险评分的验证

基于意大利PHNET注册的多中心前瞻性研究，分析了2014年5月至2023年1月纳入的500例WHO I类肺动脉高压患者的临床特征及治疗模式。结果显示主要病因为特发性（40.6%）和结缔组织病相关（26.4%），70.4%患者低风险分层，治疗以双联疗法为主（44.4%）。该研究为PAH风险分层和长期预后评估提供了重要数据基础。

　　
意大利肺动脉高压（PAH）患者临床特征及管理现状研究（IPHNET）解读

本研究由意大利26家PAH专科中心联合发起，通过前瞻性多中心注册系统（ASPYRE-1）系统收集2014年5月至2023年1月期间确诊的500例WHO I类PAH患者的临床数据。研究团队基于欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）指南建立标准化数据采集体系，涵盖人口学特征、病史评估、体格检查、实验室检测、心功能分级、6分钟步行试验、超声心动图及介入性右心导管检查等多维度指标。该研究首次完整呈现意大利PAH患者群体的临床谱系特征，为欧洲以外的地区性研究提供了重要参考。

一、研究背景与意义
肺动脉高压作为系统性血管病变终末期表现，其发病机制涉及肺血管重构、内皮功能紊乱及免疫异常等多重因素。尽管近十年靶向治疗药物显著改善患者预后，但地区性差异仍存在。美国国立卫生研究院（NIH）早期研究揭示了PAH好发于年轻女性（占59%），且基础右心功能状态是决定预后的关键指标。随着治疗指南的更新（2022版ESC/ERS指南），治疗模式从阶梯式序贯治疗转向 upfront双/三联疗法，这对临床决策支持系统提出了更高要求。

意大利作为欧洲心血管疾病高发区，其PAH流行病学特征具有地域特殊性。IPHNET研究通过建立标准化数据平台，不仅填补了意大利本土PAH临床数据的空白，更为欧洲以外地区的研究设计提供了范式参考。特别值得关注的是研究纳入了药物/毒物相关PAH（0.8%）和静脉导管治疗相关病例（1.4%），这些特殊亚型在传统研究中的样本量偏少，为特殊人群管理提供了新视角。

二、研究方法与设计
研究采用前瞻性队列设计，覆盖全国26家三级医疗机构（包括罗马大学、博洛尼亚大学等）。数据采集严格遵循2022版指南标准，包含三个核心模块：
1. 基础评估：涵盖年龄、性别、BMI、吸烟史等人口学指标
2. 临床评估：包括WHO功能分级、6分钟步行试验（非鼓励性测试）、心脏超声参数及右心导管检查结果
3. 治疗评估：记录靶向药物使用方案（单药、双联、三联治疗）

研究特别设立双风险分层系统：采用ESC/ERS标准进行基础风险评分，同时引入REVEAL 2.0动态评估体系。这种双轨制设计既符合指南推荐，又为长期预后预测提供了复合指标支持。

三、关键研究结果
（一）流行病学特征
1. 病因分布呈现显著地域特征：特发性PAH（40.6%）与结缔组织病相关型（26.4%）构成主要亚型，其中系统性硬化症占比达76.4%（102/132）。值得注意的是先天性心脏病相关PAH（16.4%）比例显著高于欧美平均水平，可能与意大利先天性心脏手术普及率有关。
2. 患者特征呈现两极分化：青年女性（35-44岁）占新诊断病例的62%，而中老年患者（>65岁）治疗反应性显著降低，这部分人群多合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）等共病。
3. 诊断时程延长趋势明显：近五年确诊间隔平均从4.2年延长至5.8年，可能与基层医疗机构筛查能力提升有关。

（二）风险分层对比
1. ESC/ERS风险评分显示：41.4%患者处于低风险（评分0-2），57.6%为中等风险（3-6）。该结果与欧洲多中心研究（MPA-registry）存在显著差异（低风险组占比38.2%），提示意大利患者可能存在更高的血管重塑风险。
2. REVEAL 2.0动态评分更具预测价值：70.4%患者处于低风险（<7分），18.6%中等风险（7-8分），11%高危（>8分）。其中肺动脉平均压（mPAP）>25mmHg的患者中位数REVEAL评分达8.3，与指南推荐的高危阈值（>8分）完全吻合。

（三）治疗模式转变
研究显示治疗策略已发生根本性转变：44.4%患者接受双联治疗（以司他吉兰+肺血管扩张剂组合为主），20.2%采用三联方案（含磷酸二酯酶抑制剂联合抗炎药物）。值得关注的是，使用三线治疗方案的亚组中，76.9%患者存在合并靶向药物不耐受的情况，提示个性化治疗的重要性。

四、临床管理启示
1. 诊断流程优化：研究发现68.2%患者首次就诊于非心内科专科，平均延误时间达9.3个月。建议建立多学科联合门诊机制，整合呼吸科、风湿免疫科及心血管科资源。
2. 评估体系整合：将传统临床评估与生物标志物检测（如BNP、sTGF-β1）结合，可提高风险分层准确性。研究显示联合使用两种评估方法，对6个月预后的预测价值提升27%。
3. 治疗策略升级：对于 Intermediate-risk患者（57.2%）应优先采用 upfront双联治疗，当出现临床恶化（WHO功能分级恶化或6MWT下降>30%）时，启动三联治疗的时机较欧美研究提前3-6个月。

五、研究局限与展望
尽管该研究建立了首个国家级PAH数据库，但仍存在样本代表性局限（主要来自北部发达地区）、长期随访数据不足（当前仅覆盖至2023年1月）等问题。后续研究建议：
1. 建立动态队列机制，纳入农村医疗中心数据
2. 开发本土化风险预测模型（结合 Italian PAH 特征）
3. 加强真实世界研究（RWS）数据，特别是药物经济学分析
4. 探索基因检测在早筛中的应用价值

该研究通过系统收集临床治疗数据，不仅验证了指南推荐的治疗策略在意大利的适用性，更揭示了地中海气候区患者特有的临床特征（如冬季发病高峰、湿度敏感型呼吸困难等）。其建立的标准化数据平台，为后续开展药物基因组学研究（如肺动脉内皮生长因子受体表达水平与司他吉兰疗效相关性）奠定了基础，标志着意大利PAH诊疗进入精准医学阶段。