综述：Addivosome：导致成瘾的病理性凝聚物

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：The Addivosome: A Pathological Condensate Underlying Addiction

成瘾机制研究提出“Addivosome”概念，认为慢性药物暴露导致突触后密度（PSD）发生病理相分离，形成耐药性记忆，通过蛋白组学、光遗传学及荧光恢复实验验证该模型，为治疗提供新靶点。

　　

瓦伦丁·斯克里亚宾（Valentin Skryabin）| 斯韦特兰娜·索科洛娃（Svetlana Sokolova）| 安东·马西亚金（Anton Masyakin）

俄罗斯莫斯科卫生部下属的莫斯科成瘾研究与实践中心

摘要

成瘾通常被描述为突触可塑性和神经回路重组的紊乱。我们提出了一种补充性的细胞机制：当突触后密度（PSD）发生病理性“成熟”，形成一种不适应性的生物分子凝聚体——一种无膜、相分离的组装体时，复发的风险就会增加，我们将其称为“Addivosome”。在反复的吸毒、戒毒过程中，药物暴露会同时激活多巴胺和谷氨酸通路，并逐渐使PSD转变为一种更为稳定、自我维持的状态。这种状态会加剧异常的通路相互作用，影响基因调控，并阻碍其分散，从而在细胞层面形成持久的记忆效应。我们提出了几种评估这一模型的方法：（i）利用邻近标记技术确定特定状态下的蛋白质组学和翻译后修饰特征；（ii）使用光遗传学工具急性聚集或分散选定的突触蛋白以确定因果关系；（iii）筛选能够恢复分子流动性的化合物（通过光漂白后的荧光恢复来衡量）；（iv）利用自噬靶向嵌合体选择性清除药物诱导的异常凝聚体。一个核心挑战是区分病理性凝聚体和生理性凝聚体，这可以通过针对这些特定状态的特征来实现，而非直接针对核心支架蛋白。将成瘾视为一种凝聚体紊乱，有助于将突触生物学、相分离理论和成瘾神经科学整合到一个可验证的转化模型中，从而为新的治疗策略提供方向。

部分内容摘录

支持成瘾中凝聚体机制的证据

越来越多的研究表明，突触后密度（PSD）属于生物分子相分离（LLPS）的范畴。基础研究证实，PSD-95、SynGAP、Shank和Homer之间的多价相互作用能够形成类似液体的组装体，这些组装体能够聚集信号酶和受体，其活性依赖性的物质特性对突触可塑性至关重要（Zeng等人，2016年；Zeng等人，2018年；Hosokawa等人，2021年）。最新研究进一步表明，CaMKII的激活会持续影响这种状态。

未解决的问题与可验证的预测

我们提出了一组具体的、可验证的预测，将凝聚体生物学与易复发的突触可塑性联系起来：（i）在各种精神刺激物、酒精和阿片类药物的作用下，药物暴露会在海马体（NAc）和前额叶皮层（PFC）中产生特定状态的PSD相互作用组和翻译后修饰特征，这些特征可以通过APEX2/TurboID技术进行检测，而在生理性的长时程增强（LTP）过程中不会出现这些特征。（ii）通过光遗传学手段，可以诱导或解除NAc中的CaMKII、Homer-Shank或AKAP79/150的聚集。

主要论点及验证方法

论点1 — 成瘾状态下存在独特的PSD结构。长期药物暴露会形成具有特定相互作用组和翻译后修饰特征的PSD凝聚体（即“Addivosome”）。

验证方法：通过APEX2/TurboID技术在NAc/PFC中进行邻近标记，观察是否出现药物特异性变化，以及与生理性LTP状态下的差异。

论点2 — 物质状态决定行为。通过光遗传学手段急性聚集或解除特定的PSD组分（如CaMKII、Homer-Shank、AKAP79/150）可以在实验中诱导或逆转类似成瘾的突触可塑性和行为变化。

利益声明

作者声明不存在任何利益冲突。

资金来源

作者声明本研究未获得任何财务支持。

术语表

生物分子凝聚体

由相分离形成的无膜蛋白质/RNA组装体，能够集中和调控相关反应。

相分离

一种生物物理过程，其中多价相互作用导致组分分离成密集相和稀疏相。

突触后密度（PSD）

位于兴奋性突触下方的富含蛋白质的纳米结构，负责组织受体、支架蛋白和酶。

Addivosome 一种被认为具有不良影响的、部分硬化的PSD凝聚体，与易复发的突触可塑性相关。