《Neuroscience》：Sex-specific interhemispheric brain oscillation asymmetries in an ADHD rat model
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注意力缺陷多动障碍（ADHD）的脑振荡不对称性性别差异及其神经化学关联。采用SHR和WKY大鼠模型，通过EEG记录前额叶脑振荡不对称性，结合开放场行为分析及NET/DAT转运体免疫组化，发现女性SHR模型前额叶右侧振荡功率显著增强，但未与NET/DAT水平相关，提示性别特异性神经振荡机制可能影响ADHD情绪共病。
马库斯·维尼修斯·索亚雷斯·德·拉拉（Marcus Vinicius Soares de Lara）|加布里埃尔·卡多佐·穆勒（Gabriel Cardozo Muller）|莱蒂西亚·巴尔比埃里·考斯（Leticia Barbieri Caus）|丹妮拉·梅洛·马克斯（Daniela Melo Marques）|阿曼达·斯塔尔多尼·阿尔梅达（Amanda Staldoni Almeida）|卡蒂安·比索尼娜·阿尔维斯（Catiane Bisognin Alves）|布伦达·卡罗琳·B·马丁斯（Brendha Caroline B. Martins）|玛丽亚·埃莉莎·卡尔卡尼奥托（Maria Elisa Calcagnotto）|莉西亚娜·德·奥利维拉·波尔丘恩库拉（Lisiane de Oliveira Porciuncula）
巴西南里奥格兰德州联邦大学基础健康科学研究所生物化学系NeurAging实验室生物科学/生物化学研究生项目，邮编90035 003，阿雷格里港
摘要
注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种神经发育障碍，其特征是多动、冲动和注意力不集中，且性别之间存在显著差异。脑电图（EEG）记录的脑振荡模式被认为可能是诊断包括ADHD在内的精神疾病的潜在因素。然而，考虑性别差异的脑振荡半球间分析仍需进一步研究。我们评估了雄性和雌性自发性高血压大鼠（SHR，ADHD模型）以及Wistar Kyoto大鼠（WKY，对照品系）的脑振荡不对称性与行为和神经化学参数之间的相关性。植入硬膜下电极，使用开放场地任务进行行为分析，并检测了已知在ADHD中受损的多巴胺（DAT）和去甲肾上腺素（NET）转运蛋白的免疫含量。在开放场地任务中，ADHD模型表现出多动行为，表现为移动距离增加、平均速度加快、停顿次数增多以及抬头动作增多。在额叶皮层中，ADHD模型的雌性大鼠右侧半球的α、β和γ波段的功率高于左侧半球。然而，仅在对照品系（WKY）中观察到NET免疫含量的右侧偏移现象。ADHD模型雌性大鼠的脑振荡半球间不对称性与NET和DAT水平无关。鉴于此处描述的脑振荡不对称性与抑郁症和焦虑症等情绪障碍中的情况相似，我们的数据表明这些性别差异可能与ADHD的神经生物学及其情绪共病有关。
引言
注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的慢性精神疾病，始于儿童时期，全球约有4%的儿童和青少年受到影响（Mohammadi等人，2019年）。其主要表现为三组症状：多动、注意力不集中和冲动。其患病率和症状表现因性别而异，男孩更常被诊断为多动/冲动亚型，而女孩则更常表现为注意力不集中亚型（Mohammadi等人，2019年；Singh，2008年；Gershon，2002年）。ADHD常伴随其他神经精神共病（Melegari等人，2018年）；女孩更容易出现内化问题（如焦虑和抑郁），而男孩则更容易出现外化问题，如物质使用障碍和冒险行为增加（Tung等人，2016a；Tung等人，2016b）。
脑不对称性或侧化是指一个大脑半球在结构或功能上相对于另一个半球占主导地位（Wang等人，2020年）。尽管脑侧化对语言和注意力等功能至关重要（Duecker等人，2013年），但由于遗传和环境因素导致的脑侧化改变可能与脑部疾病中的模式重叠（Berretz等人，2020年；Wang等人，2020年）。在ADHD等神经精神障碍中已发现左右脑半球之间的结构和功能失衡（Abdolmaleky等人，2024年；Wang等人，2020年）。异常的脑侧化（ABL）被认为是ADHD的潜在内表型（He等人，2022年）。这种现象在多个领域都有观察到，包括脑结构体积（Douglas等人，2018年）、脑血流（Doi & Shinohara，2017年）、连接模式（van Ewijk等人，2012年）、多巴胺水平（Boix等人，1998年）以及通过脑电图（EEG）记录的脑振荡（Longarzo等人，2020年）。在表现出注意力不集中和缺乏抑制控制的ADHD患者中，已观察到右额叶和纹状体的ABL现象（Stefanatos & Wasserstein，2001年）。
EEG已被用于表征ADHD的脑振荡特征（Monastra等人，2001年）。基于θ/β波段比的定量EEG分析被批准为儿童和青少年ADHD的首个脑电波检测方法（FDA，2013年），尽管其异质性仍是一个问题（Loo & Makeig，2012年）。EEG分析还有助于区分对药物反应良好和较差的个体（Dupuy等人，2010年）。EEG记录中的ABL可能有助于更详细地描述该疾病（ter Huurne等人，2013年）。
尽管关于ABL性别差异的机制解释尚不完善，但类固醇激素基因似乎会影响脑侧化（Guadalupe等人，2015年）。神经影像学分析表明，男性在颞叶内侧区域的厚度上表现出更大的右侧不对称性（Xiang-Zhen等人，2018年），并且在EEG记录中显示出更明显的ABL（Hirnstein等人，2019年）。研究表明，女性对负面情绪刺激的反应更为显著，尽管其认知影响研究较少（Stevens和Hamann，2012年；Sullivan，2004年）。在ADHD患者中，EEG记录的脑振荡模式显示出性别差异，其中女性的ABL更为明显（Keune等人，2015年）。
在自发性高血压大鼠（SHR）模型中，已记录到ADHD的性别差异：雄性表现出类似冲动的行为，而雌性则表现出更明显的注意力缺陷和空间记忆障碍（Berger和Sagvolden，1998年；Nunes等人，2018年）。尽管多动是诊断ADHD的男孩的主要症状（美国精神病学协会，2013年），且SHR模型的行为表型表现为过度活动，但很少有研究探讨这一品系的性别差异（Bayless等人，2015年；Nunes等人，2018年）。
本研究旨在探讨SHR品系中两性的脑不对称性和行为表型，重点关注与ADHD相关的功能性和神经化学因素的半球不对称性。
实验部分
动物
雄性和雌性SHR（NCrl）以及Wistar-Kyoto大鼠（WKY/NIcoCrl）在巴西南里奥格兰德州联邦大学的实验群体中配对繁殖。实验结束时，大鼠年龄为55–59天。每笼子容纳4–5只大鼠，笼内铺有木屑作为垫料，处于相同的环境条件下：12/12小时的光照-黑暗周期、恒定温度（22±1°C）和受控湿度（约55%），食物和水可自由获取。所有动物均饲养在同一动物设施中。
结果
将大鼠放置在一个竞技场的边缘，允许它们自由活动20分钟，同时记录视频-EEG数据。双向方差分析显示，品系对移动距离（F(1, 26) = 4.492；p = 0.0438）（图2A）、平均速度（F(1, 26) = 8.615；p = 0.0069）（图2C）、停顿次数（F(1,26) = 18.65；p < 0.0002）（图2D）、抬头动作（F(1, 26) = 63.29；p < 0.0001）（图2F）和梳理行为（F(1, 26) = 4.682；p = 0.0398）（图2G）有显著影响，尤其是在ADHD模型（SHR）中。
讨论
在本研究中，我们评估了ADHD大鼠模型中两性额叶皮层的脑振荡不对称性（ABL）及其神经化学相关因素。主要的半球间不对称性出现在ADHD模型雌性大鼠的额叶皮层中。
未引用参考文献
Dupuy等人，2013a；Dupuy等人，2013b；Ernst等人，1998a；Ernst等人，1998b；Senkowski等人，2007；Vollebregt等人，2016；Young和Williams，2010。
作者贡献声明
马库斯·维尼修斯·索亚雷斯·德·拉拉：撰写 – 审稿与编辑；撰写 – 原稿；数据可视化；方法学；数据分析；概念构建。加布里埃尔·卡多佐·穆勒：方法学；数据分析；数据管理。莱蒂西亚·巴尔比埃里·考斯：方法学；数据分析；数据管理。丹妮拉·梅洛·马克斯：验证；方法学；研究。阿曼达·斯塔尔多尼·阿尔梅达：验证；方法学；研究。卡蒂安·比索尼娜·阿尔维斯：验证；方法学；研究。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）、南里奥格兰德州研究支持基金会（FAPERGS）和高等教育人员培训协调委员会（CAPES）的支持。
