《Neuroscience》：Microbial metabolites in the gut-brain axis: their impact on depression pathophysiology and treatment
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肠道微生物代谢物通过微生物-肠道-大脑轴影响抑郁症的神经生物学机制，包括色氨酸代谢（影响5-HT和kynurenine通路）、短链脂肪酸（抑制HDAC、调节神经炎症）、GABA（抑制HPA轴活性）等。该综述系统整合了23项研究，提出代谢物紊乱与抑郁症发展的关联机制，并强调益生菌、益生元等干预措施的应用潜力。
李亚文|李天毅|张业轩|王叶|吴国军|谭玉荣
中国湖南省长沙市中南大学医学微生物学系
摘要
目的
肠道微生物群通过微生物群-肠道-大脑轴影响重度抑郁症（MDD），这一过程涉及多种代谢物，但对其神经调节机制的系统理解尚不足。本综述根据代谢来源和生理功能对肠道微生物代谢物进行分类，阐明它们在抑郁相关神经生物学过程中的作用，并探讨其治疗潜力。遵循PRISMA-ScR指南，本综述从2020年至2025年的五个数据库中筛选出1,249条记录，包括23项关于色氨酸代谢、短链脂肪酸（SCFAs）、γ-氨基丁酸（GABA）及其他调节抑郁相关神经生物学途径的代谢物的研究；色氨酸代谢影响血清素/犬尿氨酸途径，导致神经炎症和神经递质失衡；SCFAs（主要是丁酸，其次是丙酸）作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂调节基因表达、神经炎症和小胶质细胞功能；产生GABA的细菌影响突触可塑性并抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的过度活跃；其他代谢物（如Homovanillic酸和β-羟基丁酸）具有神经保护作用并影响神经递质动态。值得注意的是，本综述从跨途径的整合视角出发，对动物和人类研究中的证据强度进行了批判性评估，并探讨了其转化医学意义。通过益生菌、益生元和饮食调整等微生物组修饰干预措施，在动物模型中显示出纠正代谢紊乱和缓解抑郁症状的潜力。
引言
人体肠道中栖息着一个复杂的微生物生态系统，该系统对于维持体内平衡至关重要——这不仅通过消化和营养代谢实现，还通过产生多种生物活性代谢物来实现，这些代谢物对远端器官（包括大脑）产生全身性影响（Adak和Khan，2019）。根据其生理作用，这些肠道微生物代谢物大致可分为三类：神经活性代谢物、免疫调节代谢物和能量相关代谢物。
神经活性代谢物包括短链脂肪酸（SCFAs）（如乙酸、丙酸、丁酸）和关键神经递质的前体（如色氨酸[Trp]、谷氨酸、γ-氨基丁酸[GABA]），它们直接调节神经元信号传导、突触可塑性和神经发生。免疫调节代谢物（如色氨酸衍生的犬尿氨酸、多胺和吲哚衍生物）通过免疫和炎症途径调节神经功能和行为。能量相关代谢物（如β-羟基丁酸[BHB]和琥珀酸）作为神经细胞和胶质细胞的替代能源，在病理状态下具有潜在的神经保护作用。
这种跨器官的通信由微生物群-肠道-大脑轴介导，这是一个由多个相互连接的途径支持的双向信号网络。肠道来源的代谢物穿过血脑屏障（BBB），直接影响中枢神经系统（CNS）的稳态。或者，它们可以调节传入的迷走神经信号或影响全身免疫和内分泌反应，从而间接影响大脑功能。微生物代谢物的产生或信号传导的变化与多种神经精神障碍相关，包括抑郁症，其特征是情绪、认知和神经免疫平衡的紊乱。
重度抑郁症（MDD）是一种常见且致残的精神疾病，其病理生理学具有多因素性。虽然传统理论强调了单胺类神经递质（如血清素[5-HT]）的作用，但新的证据表明，肠道微生物群产生的代谢物在疾病的发生、症状变异性和治疗反应中起着重要作用。色氨酸代谢及其神经活性分支（包括血清素和犬尿氨酸途径）在神经传递和免疫调节中的作用越来越受到重视（Davidson等人，2022）。
鉴于肠道-大脑通信的复杂性以及微生物代谢物在各种生理过程中的核心作用，系统地研究这些代谢物如何影响大脑功能并导致神经精神障碍（如抑郁症）至关重要。与以往仅关注单一代谢物类型或途径的综述不同，本综述提供了基于代谢来源和功能类别的肠道微生物代谢物的全面分类，并从跨途径的整合视角进行了分析。它批判性地评估了动物和人类研究中的证据强度，阐明了微生物代谢紊乱如何参与抑郁症的发展和治疗反应，并强调了其转化医学意义。此外，本综述还概述了未来研究的方向，以促进微生物组科学与心理健康研究之间的更深入整合。
搜索策略
搜索策略
本综述采用了Arksey和O’Malley提出的方法学框架，并遵循了系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）扩展版（PRISMA-ScR）。搜索词基于核心概念框架，并通过初步筛选标题、摘要和关键词确定。为了提高搜索策略的准确性和全面性，所有作者均对其进行了验证。
搜索结果
从电子数据库中检索到1,249条记录。去除106条重复记录后，共有1,143篇文章进入筛选阶段。根据以下原因，1,075条记录被排除在标题和摘要筛选之外：68条记录未涉及抑郁症和肠道-大脑轴或对其关系的描述不足；32条记录的研究设计不适当；59条记录的目标或结果不匹配；508条记录因出版类型不符合要求而被排除。
讨论
本综述（涵盖23项研究）强调了肠道微生物群在抑郁症病理生理学中的关键作用，重点关注微生物代谢物与宿主神经化学之间的相互作用，特别是通过色氨酸代谢、SCFAs、GABA和其他关键代谢物。总体而言，这些发现为理解肠道菌群失调如何导致MDD的发展提供了一个机制框架。
值得注意的是，微生物代谢物对宿主产生多方面的影响。
结论
肠道微生物代谢物通过多种途径参与抑郁症的病理生理过程，例如调节神经递质合成、抑制神经炎症、增强肠道屏障完整性和调节HPA轴活性。关键机制包括色氨酸代谢紊乱影响5-HT合成并导致神经毒性代谢物积累，SCFAs（主要是丁酸，其次是丙酸）的神经保护和抗炎作用等。
未引用的参考文献
Giatti等人，2012年；Ortega等人，2022年。CRediT作者贡献声明
李亚文：撰写初稿、正式分析、数据管理。李天毅：正式分析、数据管理。张业轩：正式分析、数据管理。王叶：正式分析、数据管理。吴国军：撰写、审稿与编辑、概念构思。谭玉荣：撰写、审稿与编辑、数据管理、概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
伦理审批和参与者同意
不适用。
作者贡献
YL、TL、YZ和YW整理了参考文献并起草了手稿。GW和YT参与了讨论。GW和YT审阅并完善了研究内容。所有作者均认可了手稿的最终版本。
