《Nano-Structures & Nano-Objects》：Synthesis and self-assembly behavior investigation of paclitaxel-riboflavin conjugates for targeted drug delivery to tumor cells
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本研究开发了新型Paclitaxel-核黄素共轭物，通过自组装形成稳定球状纳米颗粒，解决药物低溶解度和非特异性靶向问题，并验证其光稳定性和递送潜力。
作者列表：
德米特里·V·贝古连科（Dmitry V. Beigulenko）|弗拉基米尔·O·奥尔洛夫（Vladimir O. Orlov）|叶卡捷琳娜·S·卡扎科娃（Ekaterina S. Kazakova）|英娜·V·热泽尔（Inna V. Zhezher）|亚历山大·S·佩列古多夫（Aleksander S. Peregudov）|尤利娅·A·马利诺夫斯卡娅（Julia A. Malinovskaya）|康斯坦丁·A·科切特科夫（Konstantin A. Kochetkov）
俄罗斯门捷列夫化学技术大学（D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia），地址：莫斯科米乌斯卡亚广场9号（Miusskaya Sq. 9），邮编125047
摘要
紫杉醇是一种常用的抗癌药物，但其主要缺点是溶解度低且对肿瘤细胞的选择性不强。为解决这些问题，研究人员开发了基于紫杉醇衍生物的靶向递送系统，这些系统具有自组装能力。本文介绍了一种新型的紫杉醇-核黄素（paclitaxel-riboflavin）衍生物，它们能形成球形纳米颗粒，可通过纳米沉淀技术简单制备。这些纳米颗粒具有狭窄的粒径分布和良好的胶体稳定性，有望作为紫杉醇的理想递送载体。
引言
化疗（Chemotherapy, CT）是消除恶性肿瘤的重要手段。在化疗药物中，紫杉醇（Paclitaxel, PTX）因能有效抑制肿瘤生长而备受关注。该药物常用于治疗乳腺癌、肺癌和卵巢癌[1]。然而，紫杉醇存在两个显著缺点：一是其在水中的溶解度低，因此通常需要添加聚乙氧基化蓖麻油和乙醇作为辅料，这可能引发患者严重副作用[2]；二是其对肿瘤细胞的选择性不足，容易导致健康组织和器官受损[3]。为应对这些挑战，靶向递送系统成为一种有前景的治疗手段。
许多现代紫杉醇递送系统采用聚合物、脂质或无机纳米颗粒（Nanoparticles, NP）作为载体，将药物包裹其中[3]。紫杉醇的高亲脂性有助于这类系统的制备，因为这种性质使药物易于被载体吸附。通过连接亲水分子，可制备出无需载体的自组装纳米颗粒。已有研究表明，紫杉醇与肽或生物素（biotin）的衍生物可形成此类纳米结构[4–6]。与传统递送系统相比，这类纳米药物具有更高的载药量且无载体相关的毒性风险。
适合与紫杉醇结合形成自组装纳米颗粒的亲水分子中，水溶性维生素尤为突出，因为它们参与肿瘤细胞的代谢过程[7]。核黄素（Riboflavin, RF，即维生素B2）在能量调节中起关键作用，同时也是黄素核苷酸的前体[8]，因此可作为靶向分子。此外，核黄素及其衍生物能生成活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），使其适用于光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）[9–11]。近年来，人们对核黄素的兴趣日益增加，相关衍生物与化疗药物的结合研究活跃进行中。这类混合分子对肿瘤细胞的选择性更强，可通过化疗与光动力疗法联合发挥双重治疗效果。例如，与核黄素四乙酸酯（TARF）结合的铂基抗癌药物表现出优异的肿瘤抑制效果[9, 10]。核黄素还可用于修饰纳米颗粒表面，使其更精准地递送药物至肿瘤[11]。
此前已有基于核黄素的紫杉醇递送系统报道[12, 13]，但这些系统仍需依赖载体材料。本研究开发了新型低分子量的紫杉醇-核黄素衍生物，改进了维生素片段的设计。研究旨在探索合成方法及适合此类分子的核黄素结构。同时分析了结合对药物理化性质和核黄素光化学特性的影响。
合成方法
详细的合成步骤及化合物性质数据见电子补充信息（SI）文件。
溶解度与亲脂性研究
测定溶解度时，将约2毫克衍生物超声溶解于10毫升磷酸盐缓冲盐水（PBS，pH 7.4）中10分钟，随后在150转/分钟、37°C条件下振荡2小时，再以4000转/分钟离心10分钟（使用TAGLER CM-12–06离心机，2420 G）。
紫杉醇-核黄素衍生物的合成
选择两种核黄素衍生物：四乙酰核黄素（TARF）和非酯化核黄素，原因如下：(a) TARF曾被用于制备核黄素衍生物[9, 10]；(b) 基于TARF的衍生物更接近核黄素本身的结构；(c) 两者亲脂性差异显著，可能影响最终产物的性质。
结论
我们成功开发了一种合成紫杉醇-核黄素衍生物的方法，这些衍生物具有潜在的治疗潜力。研究分析了其光谱特性及光照稳定性，结果表明衍生物1在溶液中1小时内不会发生光漂白现象，足以满足单次光动力治疗的需求。此外，这些衍生物能自组装成球形、粒径均匀且稳定的纳米颗粒，可作为此类药物的候选剂型。
作者贡献声明
亚历山大·S·佩列古多夫（Aleksander S. Peregudov）： 软件开发与数据分析
英娜·V·热泽尔（Inna V. Zhezher）： 文章撰写、审稿与编辑
康斯坦丁·A·科切特科夫（Konstantin A. Kochetkov）： 文章撰写、审稿与编辑、项目指导
尤利娅·A·马利诺夫斯卡娅（Julia A. Malinovskaya）： 文章撰写、审稿与编辑、资金申请、数据分析
德米特里·V·贝古连科（Dmitry V. Beigulenko）： 初稿撰写、结果验证、项目管理、方法设计、数据分析、概念构思
叶卡捷琳娜·S·卡扎科娃（Ekaterina S. Kazakova）： 数据可视化与结果验证
弗拉基米尔（Vladimir）： （未明确具体职责）
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本研究结果的财务利益或个人关系。
致谢
本研究由俄罗斯联邦科学与高等教育部资助（项目编号：FSSM-2025–0002）。感谢D.I.门捷列夫科学设备共享中心及俄罗斯科学院A.N.涅斯梅亚诺夫有机元素化合物研究所的分子结构研究团队提供的分析支持。
