N′-([1,1′-联苯]-4-基亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼作为潜在的EGFR抑制剂：药代动力学、分子对接、动力学及密度泛函理论（DFT）研究

EGFR抑制剂BMBSH的合成与性能研究，通过光谱学证实结构，DFT计算显示电子稳定性和4.215 eV能隙，分子对接显示与1XKK、2ITO、1M17受体稳定结合，MD模拟表明其比多柔比星更稳定，ADMET分析显示高肠道吸收和BBB穿透性，但需关注肝毒性和CYP酶抑制。

　　
本研究围绕新型硫酰亚胺化合物BMBSH的开发及其作为EGFR抑制剂的潜力展开系统性探索。该化合物通过硫酰亚胺缩合反应合成，采用红外光谱（FT-IR）、核磁共振（1H NMR与13C NMR）等实验手段确认结构，并借助密度泛函理论（DFT）计算和分子动力学（MD）模拟等计算方法进行多维度分析。研究重点评估了BMBSH的结构稳定性、电子特性、蛋白结合能力及药代动力学特性，旨在为抗癌药物设计提供新思路。

### 一、研究背景与意义
EGFR作为表皮生长因子受体，其异常激活与多种恶性肿瘤（如肺癌、乳腺癌、结直肠癌）密切相关。目前临床使用的EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼等存在选择性不足、易耐药等问题。硫酰亚胺类化合物因其结构灵活性和多种生物活性，成为开发新型EGFR抑制剂的潜在骨架。本研究通过将传统硫酰亚胺结构与联苯基团结合，构建新型BMBSH化合物，探索其作为EGFR抑制剂的可行性。

### 二、合成与表征
1. **合成方法**
以4-甲基苯磺酰肼与联苯-4-醛为原料，在浓硫酸催化下发生缩合反应，生成目标化合物BMBSH。通过薄层色谱（TLC）跟踪反应进程，利用硅胶柱层析进行纯化，最终获得白色固体，产率为81%，熔点124-126°C。

2. **结构验证**
- **光谱分析**：FT-IR谱中3183-3565 cm?1区域显示NH伸缩振动，1593 cm?1峰对应C=N双键特征；2889-3000 cm?1为芳香C-H伸缩振动，730 cm?1为芳香C-H面外弯曲振动。
- **核磁共振**：1H NMR显示4.41 ppm处特征甲基峰（CH?），8.45 ppm处孤立亚胺质子峰（CH=N），7.26-7.90 ppm为联苯及对甲苯基的芳香质子。13C NMR中21.62 ppm为甲基碳，147.47 ppm处为亚胺碳信号。
- **元素分析**：实测C、H、N、S含量与理论值吻合（误差<5%）。

### 三、计算化学与分子对接分析
1. **结构优化与电子特性**
DFT计算（B3LYP/6-311+G(d,p)水平）显示BMBSH的几何参数与X射线衍射数据高度吻合（键长误差<0.04 ?，键角误差<3.7°）。 frontier分子轨道分析表明其HOMO-LUMO能隙为4.215 eV，属于中等电子跃迁能隙，结合硫原子孤对电子与联苯基团π电子的协同效应，可能增强与EGFR的结合稳定性。

2. **蛋白-配体相互作用**
靶向1XKK、2ITO、1M17三个EGFR变体受体进行分子对接，BMBSH与Anastrozole（现有药物）的对比结果如下：
- **结合模式**：BMBSH通过Cys791-O、LYS745-N等氢键形成稳定结合，同时利用联苯基团与Phe723、Leu844等残基的π-π堆积及π-σ作用增强亲和力。
- **结合能**：BMBSH在1XKK受体中结合能为-9.5 kcal/mol，优于Anastrozole的-8.0 kcal/mol；在2ITO和1M17受体中分别达到-9.0 kcal/mol，显示广谱抑制潜力。
- **动态稳定性**：100 ns分子动力学模拟显示，BMBSH-1XKK复合物RMSD（均方根偏差）仅0.3 nm，且RMSF（原子振动幅度）低于0.15 nm，表明其结合构象高度稳定，优于Anastrozole的1.2 nm RMSD波动。

### 四、药理与毒理特性
1. **非线性光学性质**
BMBSH的偶极矩达4.845 D，较尿素（1.37 D）更强，且首阶超极化率β?为2.939×10?3? esu，比尿素高约8倍，显示优异的NLO性能，可能适用于光电子器件。

2. **ADMET特性**
- **吸收与分布**：Caco-2细胞渗透性logPapp为1.081，表明肠道吸收良好；logBB为0.202，提示可穿透血脑屏障。
- **代谢与排泄**：作为CYP3A4底物，但未抑制CYP2D6活性；经肾排泄占比低（ Fu=0），主要依赖肝脏代谢。
- **生物利用度**：LogS（溶解度）-5.06，提示微溶；但口服生物利用度达92.86%，且通过P-gp转运体抑制药物外排，增强组织渗透性。

3. **毒性评估**
ProTox-3.0模型显示：
- **安全性**：无遗传毒性（ Ames阴性），未引发肝/肾/神经毒性（LOAEL>1.182 mg/kg/day）。
- **风险点**：存在轻度呼吸毒性（预测值0.51）及hERG II通道抑制风险（需进一步验证），可能影响心血管系统。

### 五、创新性与应用前景
1. **结构创新**
BMBSH首次将联苯基团与硫酰亚胺骨架结合，通过DFT计算验证其电子云分布更接近EGFR ATP结合口袋的疏水区，且分子平面性（Csp3=0.05）有利于与蛋白疏水界面结合。

2. **性能优势**
- **抑制活性**：对EGFR G719S突变体（2ITO受体）的抑制常数（IC50）较现有药物低约10倍。
- **稳定性**：MD模拟显示BMBSH在模拟条件下（pH 7.4，37°C）保持稳定，与Anastrozole相比，键角变化幅度降低40%。
- **多重靶点**：除EGFR外，可能通过联苯基团与AR（雄激素受体）等蛋白结合，增强抗肿瘤谱。

3. **开发建议**
需优化分子结构以降低肝毒性风险（当前预测存在轻度肝损伤），并针对hERG II抑制问题进行结构修饰。此外，其高肠道吸收率（92.86%）和血脑屏障穿透性（logBB=0.202）为开发神经靶向抗癌药物提供了新方向。

### 六、总结
BMBSH通过整合硫酰亚胺的生物活性和联苯基团的刚性结构，展现出比传统EGFR抑制剂更强的结合稳定性和更优的药代动力学特性。尽管存在潜在肝毒性和hERG II抑制风险，但其广谱抑制活性、高口服吸收率及多重作用机制仍具有显著临床转化价值。该研究为靶向EGFR的硫酰亚胺类化合物设计提供了重要理论依据，同时验证了计算化学在药物筛选中的高效性。