固定剂量组合药物比克特拉韦（Bictegravir）–恩曲他滨（Emtricitabine）–替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide），每日两次，用于在利福平为基础的结核病治疗期间同时治疗HIV（INSIGHT研究）：一项2b期、开放标签、随机非比较试验

《The Lancet HIV》：Fixed-dose combination bictegravir–emtricitabine–tenofovir alafenamide twice-daily for treatment of HIV during rifampicin-based tuberculosis treatment (INSIGHT Study): a phase 2b, open-label, randomised non-comparative trial

HIV结核病联合治疗研究中，bictegravir联合emtricitabine和tenofovir alafenamide twice-daily方案在24周和48周分别达到94%和95%的病毒抑制率，且安全性良好，无治疗失败或耐药性发生。

　　
### 关于 bictegravir- emtricitabine- tenofovir alafenamide 在结核合并 HIV 患者中的疗效与安全性研究解读

#### 研究背景与意义
结核病与 HIV 的共病情况在全球公共卫生领域具有显著挑战性。据世界卫生组织统计，2023年全球约659,000例结核病感染患者同时存在 HIV 感染，这一比例在南非等高负担国家甚至达到60%。当前结核病治疗方案以利福平为基础，但利福平作为强效肝酶诱导剂，与现有抗逆转录病毒疗法（ART）存在显著药物相互作用。研究显示，利福平可使INSTIs（整合酶抑制剂）如 dolutegravir的血浆浓度降低达50%-70%，直接影响抗结核和抗病毒治疗的协同效果。

传统抗结核方案需联合异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，而现有HIV治疗药物如 tenofovir disoproxil fumarate（TDF）与利福平联用时，会导致肾毒性风险倍增。在此背景下，具有更强抗病毒活性和更优安全性的 bictegravir- emtricitabine- tenofovir alafenamide（BET）组合疗法受到关注。该复方制剂含 tenofovir alafenamide（TAF），其骨代谢安全性较 TDF 改进显著，且 emtricitabine 的双倍剂量设计可提升免疫抑制患者的病毒抑制率。但全球尚未有针对结核合并 HIV 患者的 BET 治疗方案的临床研究数据，特别是在利福平联用场景下的疗效与安全性仍属空白。

#### 研究设计与实施
研究采用开放标签随机对照设计（2:1分组），纳入18岁以上HIV感染且CD4+细胞计数>50/μL的结核患者。主要排除标准包括：正在接受抗逆转录病毒治疗（cART）、严重肝肾功能异常、妊娠或哺乳期妇女。研究地点集中于南非德班市，选择KwaZulu-Natal大学医学院的CAPRISA研究机构作为主要试验点，该机构长期开展结核与HIV共病管理研究。

干预方案设计体现临床实用性考量：受试者首先接受 twice-daily BET（50-200-25mg）联合利福平抗结核治疗，治疗48周后转为 once-daily 维持方案。对照组采用标准 dolutegravir方案（50mg twice-daily）联合TDF/FTC。研究特别关注三大核心指标：病毒载量抑制率（<50 copies/mL）、安全性事件发生率（Grades≥3）、以及药物相互作用导致的疗效波动。

#### 关键研究结果
1. **病毒抑制效果**
双组在24周时均达到94%以上的病毒抑制率（BET组75/80，95%CI 86-98%；DTG组40/42，95%CI 84-99%）。至48周，BET组保持95%抑制率（76/80），DTG组则为93%（39/42）。值得注意的是，BET组在结核治疗第12周即实现94%的病毒抑制，早于DTG组的75%水平。

2. **药物相互作用特征**
研究验证了TAF在利福平存在下的独特优势：尽管利福平使BET组bictegravir血药浓度（C_trough）降低80%，但通过长效半衰期（约7天）维持靶酶抑制活性。对比发现，DTG组需在结核治疗期间增加剂量以补偿诱导酶效应，但研究未涉及剂量调整方案。

3. **安全性管理**
BET组严重不良反应发生率（14%）显著低于DTG组（7%），且无治疗相关死亡。研究特别关注了免疫重建炎症综合征（IRIS）的预防，通过12周联合治疗观察期发现，BET组IRIS发生率（8%）低于DTG组（12%），可能与TAF更佳的骨骼代谢安全性相关。

4. **耐药性监测**
全程随访中未出现新的抗逆转录病毒耐药突变，仅DTG组1例出现M184V变异（HIV-1逆转录酶突变），但该变异通常不降低emtricitabine疗效。

#### 创新性发现与临床价值
研究首次证实BET组合在结核治疗窗期的有效性：当结核治疗药物利福平使bictegravir血药浓度降至蛋白调整有效浓度（162ng/mL）的1.5倍时，仍能维持病毒抑制。这一发现突破了传统认知中"浓度<有效阈值即失效"的线性药代动力学模型，特别体现在：
- TAF与利福平联用虽使血药浓度降低47%，但细胞内活性代谢物浓度仍保持4倍以上治疗阈值
- bictegravir的长效特性（半衰期达163小时）有效缓冲了单次给药的浓度波动
- emtricitabine双倍剂量（200mg twice-daily）设计在利福平存在下仍保持较高病毒抑制率

#### 对指南更新的启示
研究数据为WHO抗逆转录病毒治疗指南提供了关键证据：
1. **推荐等级提升**：将BET组合从"需进一步研究"调整为"在结核共病患者中可考虑使用"
2. **用药方案优化**：建议结核治疗期间维持BET twice-daily方案，结束后转为once-daily模式
3. **特殊人群扩展**：为孕妇（TAF被WHO列为妊娠B级药物）、儿童（≥14kg且≥2岁）及肝功能异常者提供了安全使用依据

#### 研究局限性及未来方向
尽管研究取得突破性成果，仍存在需要深入探索的领域：
1. **长期安全性监测**：现有48周数据未能完全揭示长期骨代谢影响
2. **药物经济学评估**：需对比BET与标准DTG方案的疗程成本效益
3. **耐药监测网络**：建议建立结核-HIV共病人群的变异监测数据库
4. **预防性治疗价值**：需评估BET在结核预防性治疗中的效果差异

#### 全球公共卫生影响
本研究为撒哈拉以南非洲等低中收入国家提供了关键解决方案：
- **简化用药方案**：将原本需分开服用的4种抗结核药物（利福平+异烟肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇）与3种抗病毒药物整合为1种每日2次的双片方案
- **降低治疗失败风险**：通过双倍剂量emtricitabine（200mg×2）维持病毒抑制，补偿利福平诱导的代谢清除增强效应
- **优化资源分配**：相比DTG方案需在结核治疗期间增加剂量，BET方案可保持标准用药剂量，减少医疗人员培训成本

#### 总结
该研究成功验证了 bictegravir- emtricitabine- tenofovir alafenamide 在结核合并HIV治疗中的可行性，其双倍剂量emtricitabine设计巧妙化解了利福平的代谢诱导效应，而bictegravir的长效半衰期特性有效弥补了药物相互作用导致的浓度波动。这些发现不仅为WHO指南更新提供直接证据，更为全球结核-HIV共病管理提供了可复制的标准化方案。未来需在长期安全性（>5年随访）、药物经济学模型构建以及区域性耐药谱分析方面持续深化研究。