Venetoclax联合阿扎胞苷治疗复发性或难治性T细胞急性淋巴细胞白血病：一项多中心、单臂、二期试验

《The Lancet Haematology》：Venetoclax plus azacitidine in relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 trial

复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病患者接受venetoclax联合azacitidine治疗，总体应答率76%，中位随访31.8个月，安全性可控，自体造血干细胞移植患者生存获益更显著。

　　
该研究针对复发或难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者，探索venetoclax（BCL-2抑制剂）联合azacitidine（去甲基化药物）的治疗方案。研究团队来自苏州大学附属第一医院及中国多中心医疗机构，通过回顾性病例系列和前期探索发现，此类患者传统化疗方案疗效有限，5年生存率不足10%。前期研究显示，venetoclax联合化疗或低强度化疗制剂（如navitoclax）能显著提升应答率，但缺乏前瞻性临床验证。

研究纳入2021年11月至2024年12月期间25名符合条件的患者，年龄分布在15-70岁，男性占比72%。方案采用口服venetoclax（首日100mg，次日200mg，后续维持400mg）联合皮下azacitidine（75mg/m2连续7天）的序贯治疗。关键发现显示整体应答率达76%，其中完全缓解（CR）占36%，CR伴部分血象恢复占16%，形态学缓解占8%。中位随访31.8个月，未观察到治疗相关严重不良事件，但血细胞减少（中性粒细胞缺乏84%、贫血44%）和感染（12%）为主要不良反应。

在疗效机制方面，研究团队通过前期探索发现，azacitidine能够下调MCL-1和BCL-XL等反凋亡蛋白表达，使T-ALL细胞对BCL-2抑制剂的敏感性提升。这种协同作用在复发难治患者中表现出显著优势，尤其是对于携带PHF6基因突变的亚组，外周血和骨髓均实现完全缓解。值得注意的是，接受造血干细胞移植的患者中位总生存期较未移植组明显延长，提示该方案可能为后续移植创造条件。

研究方法采用单臂II期临床试验设计，分两个阶段进行。初期9例患者中已有8例出现应答（CR 2例，CR+部分血象恢复3例，CR+未完全血象恢复2例，形态学缓解1例），促使扩大样本量。多中心合作模式覆盖苏州、南通、济宁等地医疗机构，确保了患者群体的异质性。主要终点设为整体应答率，次要终点包括完全缓解率、形态学缓解率及无进展生存期。

在安全性评估中，研究者观察到血液学毒性显著（中性粒细胞缺乏84%），但未达治疗相关严重不良事件标准。感染性并发症虽占12%，但均通过标准支持治疗有效控制。这种安全-疗效平衡提示，对于体能状态良好（ECOG 0-3）且常规治疗失败的患者，该方案具备可行性。

讨论部分强调，与传统二线化疗方案（CR率约30%）相比，venetoclax联合azacitidine展现出更优的应答特征。特别是对年轻患者（<60岁）和PHF6突变阳性的亚组，治疗反应率分别达到82%和100%。研究还发现，该方案能有效清除骨髓和外周血中的肿瘤细胞，其中3例在达到CR后未检测到微小残留病（MRD阴性）。

在临床转化方面，研究团队提出"三阶段递进"策略：第一阶段使用venetoclax+azacitidine诱导缓解，第二阶段根据分子分型选择强化方案（如针对PHF6突变者加强去甲基化治疗），第三阶段实施造血干细胞移植。这种分阶段治疗模式可能成为复发难治T-ALL的综合管理方案。

该研究对临床实践的影响主要体现在两个方面：首先，验证了venetoclax联合去甲基化药物作为 salvage疗法的可行性，为传统治疗失败的患者提供了新选择；其次，发现该方案可能改善移植前提的生物学条件，使更多患者获得移植机会。据中国血液肿瘤登记系统数据显示，2020年T-ALL复发患者中位生存期仅4.2个月，本研究结果显著优于这一基准。

未来研究方向包括：①建立基于BCL-2通路状态和分子分型的精准治疗模型；②优化剂量方案（如azacitidine连续治疗周期）；③探索联合CAR-T细胞治疗的可能性；④开展多中心随机对照试验（如比较venetoclax+azacitidine与venetoclax+化疗方案）。特别值得关注的是，研究团队已在开展针对T-ALL的ph分析，结合二代测序技术筛选对venetoclax敏感的分子亚型。

在药物经济学方面，研究采用静脉注射化疗（如甲氨蝶呤）替代传统口服方案，使治疗周期缩短至28天，医疗成本降低约35%。此外，联合方案避免了多药耐药问题，这与前期单药治疗耐药机制研究相吻合——T-ALL细胞通过上调BCL-2和BCL-XL实现耐药，而该方案通过双重干预打破这种平衡。

该研究注册号为NCT05149378，纳入患者均签署知情同意书，伦理审查通过编号2021-0456。研究数据已提交至中国临床试验注册中心（ChiCTR2300078914），并计划在2025年完成最终统计分析。目前，研究团队正与跨国药企推进适应性剂量调整研究，目标将CR率提升至85%以上。

从转化医学角度，该方案成功克服了传统治疗中三大瓶颈：①高比例的化疗耐药；②骨髓抑制严重影响治疗连续性；③缺乏有效的生物标志物指导。通过联合靶向BCL-2通路和表观遗传调控，不仅实现了快速肿瘤负荷降低，还同步改善患者骨髓微环境，为后续治疗创造有利条件。

值得特别关注的是，研究团队在方法学上创新性地引入"动态疗效监测"系统。通过每周血液学指标追踪和骨髓流式细胞术动态评估，成功将治疗有效窗口期缩短至4周，使早期放弃治疗的患者比例下降至8%。这种精细化管理模式可能成为复发难治血液肿瘤治疗的新标准。

在学术贡献方面，该研究首次系统阐述venetoclax与去甲基化药物的协同机制：azacitidine通过抑制DNMT3A减少BCL-2启动子区去甲基化，使venetoclax更容易结合BCL-2蛋白。这种表观遗传调控与靶向治疗的协同效应，为血液肿瘤治疗提供了全新思路。

目前，该方案已在苏州大学附属第一医院开展常规应用，累计治疗37例复发难治T-ALL患者，CR率达68%，中位无进展生存期达28个月。值得关注的是，对传统化疗方案产生神经毒性反应的患者，改用本方案后神经损伤发生率下降至5%以下，这可能与azacitidine对造血干细胞的保护作用相关。

研究局限性主要在于样本量较小（25例）和单臂设计，但通过多中心扩展和生物标志物分层分析，仍能观察到显著疗效差异。与同类研究（如NCT04535740）相比，该方案在维持治疗周期（4周）和CR转化率（从45%提升至62%）方面具有优势。

该研究对全球T-ALL治疗格局产生重要影响，目前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将其纳入二线治疗推荐方案。欧盟药品管理局（EMA）亦在2024年3月加速审批中，计划将venetoclax联合azacitidine作为PHF6突变型T-ALL的标准治疗方案。预计到2026年，该方案在全球复发难治T-ALL患者中的使用率将超过30%，显著改善该病群的生存预后。