多纳奈单抗在早期症状性阿尔茨海默病中的应用：TRAILBLAZER-ALZ 2长期扩展研究的结果

《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Donanemab in early symptomatic Alzheimer’s disease: results from the TRAILBLAZER-ALZ 2 long-term extension

阿尔茨海默病早期患者接受donanemab治疗可延缓临床进展，3年随访显示早期组CDR-SB评分降低1.2点，延迟组降低0.8点，与ADNI队列对比差异显著。长期安全性可控，未发现新安全信号，淀粉样蛋白清除率超75%，年重新积累率2.4 CL。

　　
这篇研究由 Eli Lilly and Company 主导，发表于《Alzheimer's & Dementia》期刊，旨在评估针对β-淀粉样蛋白（Aβ）的靶向药物达那木单抗（donanemab）在阿尔茨海默病（AD）患者中的长期疗效与安全性。研究通过为期3年的双盲长期扩展试验（LTE），结合外部ADNI队列数据，验证了达那木单抗在早期AD患者中的持续临床获益，并探讨了其安全性的长期表现。

### 一、研究背景与设计
阿尔茨海默病（AD）的病理核心是Aβ蛋白的异常沉积形成斑块，以及tau蛋白的磷酸化异常导致的神经纤维缠结。既往研究表明，清除Aβ斑块可延缓AD进展，但需验证长期疗效及安全性。TRAILBLAZER-ALZ 2试验是首个针对AD患者进行Aβ清除的Ⅲ期临床试验，采用“有限疗程给药”策略：患者接受达那木单抗静脉注射（前3次剂量700mg，后续1400mg，每4周一次），直至达到Aβ清除标准（Centiloids评分<11 CL，或连续两次<25 CL）。符合标准的患者会被随机切换至盲法安慰剂治疗，而未达标者继续用药。该设计旨在优化成本效益，避免长期无必要治疗。

### 二、研究方法与创新
研究分为两个阶段：
1. **76周双盲期**：随机分为达那木单抗组（n=860）和安慰剂组（n=876），评估Aβ清除及临床进展。
2. **78周LTE期**：
- **早期组**：原本接受达那木单抗的患者，若达标则转为盲法安慰剂，未达标者继续用药。
- **延迟组**：原本接受安慰剂的患者，进入LTE期后开始达那木单抗治疗。
通过对比两组在3年随访中的临床进展，并利用ADNI队列作为外部对照组，解决了传统试验中缺乏长期真实世界数据的问题。

关键方法创新包括：
- **动态分组策略**：根据Aβ清除情况灵活调整治疗，减少无效治疗。
- **外部对照组匹配**：通过倾向得分加权（PSW）技术，将ADNI队列（来自阿尔茨海默病神经成像倡议）与试验组匹配，弥补无内置安慰剂组的局限性。
- **双盲维持**：在LTE期保持盲法，避免评估偏倚，确保结果客观性。

### 三、核心研究结果
1. **临床疗效**：
- **早期组**（治疗起始即达那木单抗）：与ADNI对照组相比，CDR-SB评分（衡量认知功能下降的指标）3年累计下降1.2分（95% CI: -1.7~-0.7），相当于延缓症状进展约6.9个月。
- **延迟组**（治疗开始于LTE期）：CDR-SB评分下降0.8分（95% CI: -1.3~-0.3），虽效果低于早期组，但仍显著优于ADNI对照组。
- **疾病阶段进展风险**：早期组在CDR-G（临床痴呆评级-全球）评分上的风险比延迟组低27%（HR=0.73，p<0.001），表明早期干预可显著降低进入更严重痴呆阶段的可能性。

2. **Aβ清除与再沉积**：
- 早期组中，76周时Aβ斑块平均减少87%（从基线103.5 CL降至16.0 CL）；延迟组在154周（即治疗开始后76周）时也达到类似清除率（86.0 CL）。
- 达到Aβ清除标准的患者中，约55.6%在LTE结束时仍维持清除状态，提示短期Aβ清除可能转化为长期稳定效果。
- 基于多中心研究数据，达那木单抗治疗后Aβ再沉积速率约为2.4 CL/年，接近AD自然病程进展速度，说明药物对Aβ的清除效果具有持续性。

3. **安全性评估**：
- **ARIA（Aβ相关影像异常）**：所有接受达那木单抗的患者中，ARIA-E（脑水肿/脑肿胀）发生率为1.3%-8.3%，ARIA-H（微出血及血脑屏障破坏）发生率为6.1%-39.7%，均与既往研究一致。
- **迟发性安全性事件**：在停药后6个月内，ARIA-E和ARIA-H发生率显著下降，且未出现新的严重不良事件（SAE）。
- **长期安全性**：LTE期间所有组别的死亡率和严重AE发生率均未超过历史数据，提示达那木单抗未引入新的安全风险。

### 四、机制与临床意义
1. **疗效持续性机制**：早期干预组在停药后仍保持症状延缓，可能与Aβ长期清除导致的神经炎症减轻、tau蛋白异常沉积抑制有关。研究指出，tau病理在基线阶段的异质性可能影响最终疗效，但未观察到tau清除的显著相关性。
2. **时间效益最大化**：CDR-G评分显示，早期启动治疗的患者进入下一个痴呆阶段的风险更低。研究采用“进度模型”（Progression Model）量化时间收益，发现早期治疗可延缓严重痴呆 onset达0.6-4.2年（取决于模型假设），验证了“早期干预、有限疗程”策略的临床价值。
3. **生物标志物指导治疗**：基于Aβ清除的动态调整方案，使得62%的早期组患者在3年内无需继续用药，同时维持临床获益。这种“精准停药”模式可能降低医疗成本并提高患者依从性。

### 五、局限性及未来方向
1. **外部对照组的局限性**：ADNI队列与试验人群在基线认知水平、Aβ负荷等方面存在差异，需进一步验证结果的外推性。
2. **样本选择性**：试验排除了有严重脑水肿、微出血或白质病变的参与者，可能影响结果对更广泛人群的适用性。
3. **长期数据缺失**：目前最长随访时间为3年，需后续研究评估5年以上疗效及安全性。
4. **生物标志物联动性不足**：未纳入tau蛋白清除率、脑血流改变等新生物标志物，未来可结合血浆P-tau217等无创指标完善评估体系。

### 六、结论与行业影响
研究证实达那木单抗通过持续清除Aβ斑块延缓AD进展，且有限疗程（平均6-12个月）的给药方案在降低安全风险的同时维持疗效。其核心结论包括：
- **早期干预优势**：起始治疗时间越早，临床获益越显著，支持AD治疗“时间窗”概念。
- **动态调整的可行性**：根据Aβ清除动态调整用药，既能优化成本效益，又可避免长期用药带来的安全性风险。
- **安全性可控性**：即使延长疗程至18个月，ARIA事件发生率仍处于可接受范围内，为同类药物提供安全参考阈值。

该研究为AD的精准治疗提供了重要依据，其“有限疗程+动态监测”的模式可能成为未来Aβ靶向疗法的标准范式，尤其适用于早期 symptomatic AD患者的长期管理。