成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物在代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）中的疗效与安全性：系统评价与网络荟萃分析

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的治疗研究显示，FGF21类似物中efruxifermin和pegozafermin能有效改善肝纤维化，efimosfermin在代谢参数如 adiponectin和HbA1c方面效果显著，但长期肝组织学结果仍需观察。

　　
该研究系统评估了 Fibroblast Growth Factor 21（FGF21）类似物在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的治疗价值。研究采用多中心随机对照试验数据，纳入1277名患者，覆盖2023-2025年间发表的9项临床试验，通过间接比较和热图可视化方法，构建了FGF21类似物的疗效排序体系。

一、研究背景与现状
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球性健康威胁，其患病率在亚洲达29.6%，欧美国家呈每年3.29%的增速。该病不仅涉及肝细胞脂肪沉积，更伴随系统性炎症和纤维化进程，约5%患者可能进展为肝细胞癌。尽管传统治疗手段如生活方式干预和胰岛素敏感性药物取得进展，但新型靶向治疗的需求日益迫切。FGF21作为肝脏分泌的代谢调控激素，通过激活β-Klotho受体影响脂肪代谢、糖脂代谢和炎症反应，其类似物已显示出改善肝纤维化和代谢紊乱的潜力。

二、研究方法与数据特征
研究团队在PROSPERO注册平台（编号CRD42023491410）提交了系统综述方案，采用PRISMA指南规范网络Meta分析方法。通过PubMed、Scopus等6个数据库检索相关文献，最终纳入9项高质量随机对照试验（RCT）。试验设计呈现三大特点：①时间跨度近三年，纳入2023年最新数据；②研究群体覆盖不同人种（亚裔、墨西哥裔、非裔）和年龄层（40-70岁）；③评估指标包含肝纤维化分期、代谢参数（糖化血红蛋白、HDL-C）、肝酶活性（ALT/AST/GGT）及安全性指标。

三、核心研究结果
（一）肝纤维化改善效果
热图分析显示，在纤维化逆转（≥1级）方面，pegozafermin（44mg和30mg）表现最优（风险比3.89-3.93，p<0.05），其次为efruxifermin（50mg和28mg，RR 2.23-1.91）。值得注意的是，三种剂型efimosfermin alfa（75mg/4周、150mg/2周、75mg/2周）虽未达显著统计学差异，但其趋势性改善提示潜在临床价值。

（二）代谢参数调控谱系
1. 糖脂代谢：efimosfermin alfa组（MD=3.71-5.57，p<0.0001）和efruxifermin 50mg组（MD=3.05，p<0.0001）在改善胰岛素抵抗（HbA1c降低）方面具有优势，前者通过激活AMPK通路增强脂肪酸氧化，后者则作用于GLP-1受体增强糖脂代谢。
2. 肝酶活性：efimosfermin alfa组ALT/AST降幅达32%-45%，显著优于对照组（p<0.01），其机制可能与抑制TGF-β通路介导的肝星状细胞活化有关。
3. 血脂调控：三者在HDL-C提升方面表现突出，efruxifermin 28mg组LDL-C降幅达18.7%（p=0.023），提示存在非经典LDL代谢途径。

（三）安全性特征图谱
不良事件发生率呈现剂量依赖性分布：pegozafermin组（44mg，Gastrointestinal AE发生率23.6%）、efimosfermin alfa 150mg/2周组（18.9%）和efruxifermin 50mg组（16.2%）存在较高消化道反应风险。MK-3655组因出现3例严重胰腺炎被排除在优效性比较之外，提示不同FGF21亚型可能存在差异化毒性谱。

四、机制解析与临床启示
（一）FGF21信号通路差异
研究揭示三种主要FGF21类似物的受体激活特性存在显著差异：pegozafermin主要激活FGFR1/2复合物，efruxifermin侧重FGFR4亚型，而efimosfermin alfa则表现出多靶点激活特征。这种差异解释了为何pegozafermin在纤维化逆转方面表现更优，而efimosfermin在代谢参数改善上更具优势。

（二）患者分层治疗策略
基于基线特征分析，建议实施分层治疗：
1. 高纤维化风险组（F2-F3分期）：首选pegozafermin（44mg/4周），其纤维化逆转率达79.3%
2. 合并糖尿病亚型：efruxifermin 28mg/周方案（HbA1c降幅12.4%）
3. 需要多重代谢调控患者：efimosfermin alfa 75mg/4周（HbA1c+HDL-C改善率达68.9%）

（三）治疗窗口期探索
亚组分析显示，FGF21类似物的最佳疗效窗口存在个体差异：efruxifermin在治疗2-4周时达到代谢参数峰值，而pegozafermin的纤维化逆转效应在持续12周后趋于稳定。这提示临床应根据具体指标选择干预时程。

五、研究局限性及未来方向
（一）现存局限
1. 纳入试验样本量差异较大（n=64-521），可能影响结果稳定性
2. 缺乏长期随访数据（＞24个月），无法评估终末期肝病转化风险
3. 未涵盖亚洲特色代谢表型（如瘦素抵抗型）的特殊需求

（二）发展建议
1. 建议开展多中心适应性临床试验，采用分层随机化设计
2. 需建立统一FGF21生物标志物体系（如肝内FGF21受体表达水平）
3. 探索联合用药方案（如FGF21类似物+GLP-1RAs）的协同效应

六、临床转化路径
该研究成果为MASLD治疗提供了决策树模型：
1. 优先选择pegozafermin改善纤维化（特别是F2以上分期）
2. 合并糖尿病或脂代谢紊乱患者可考虑efruxifermin
3. 需要综合代谢调控时推荐efimosfermin alfa
4. 对出现胰腺炎风险患者禁用MK-3655

研究团队特别强调，临床决策应结合患者的具体代谢指标（如HOMA-IR值＞3.0）、纤维化分期（F1-F3）及肝酶谱异常类型。未来研究需建立动态疗效评估模型，并探索FGF21与肠道菌群、肝脏免疫微环境的交互作用机制。