《Journal of Natural Pesticide Research》：Characterizing double seronegative neuromyelitis optica spectrum disorder: A distinct subgroup or part of the continuum?
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双阴性神经脱髓鞘病（DN）与AQP4-IgG+、MOG-IgG+患者临床特征及治疗反应对比，显示DN患者发病年龄更小，复发率更高，EDSS评分显著增加，但利妥昔单抗治疗失败率较低（4.8% vs 18%）。
玛丽亚·奥古斯蒂娜·皮德拉布埃纳（María Agustina Piedrabuena）| 马里亚诺·马罗丹（Mariano Marrodan）| 玛丽亚·奥古斯蒂娜·萨拉特（María Agustina Zárate）| 马塞拉·菲奥尔（Marcela Fiol）| 玛丽亚·塞利卡·伊斯雷阿利特（María Celica Ysrraelit）| 乔治·科雷亚莱（Jorge Correale）
阿根廷布宜诺斯艾利斯弗莱尼医院（Fleni Hospital）神经科
摘要
背景
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组中枢神经系统（CNS）的炎症性脱髓鞘性疾病。那些对水通道蛋白-4（AQP4-IgG）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG-IgG）抗体检测均为阴性的患者被归类为双重血清阴性（DN）患者。
目的
研究并比较双重血清阴性（DN）、AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性患者的临床、影像学和治疗效果。
方法
对符合2015年NMOSD诊断标准的患者进行回顾性分析，并根据血清学结果将其分为AQP4-IgG阳性、MOG-IgG阳性和DN三组，然后比较各组患者的 demographic、临床和影像学数据。
结果
共分析了111名患者：AQP4-IgG阳性患者64名，DN患者31名，MOG-IgG阳性患者16名。发病时，AQP4-IgG阳性患者的平均年龄高于DN和MOG-IgG阳性患者（分别为49±14岁、41±12岁和35±12岁，p < 0.0001）。DN患者在前两年的复发率更高（p = 0.02），EDSS评分也更高（p < 0.001）。DN和AQP4-IgG阳性患者中髓鞘炎较为常见，而MOG-IgG阳性患者则以视神经炎为主。AQP4-IgG阳性患者的复发率最高（p < 0.001）。寡克隆带在DN患者中的检出率（39%）高于AQP4-IgG阳性患者（27.7%）和MOG-IgG阳性患者（25%）（p < 0.0001）。DN患者中后极区病变更为常见（p = 0.02）。利妥昔单抗主要用于AQP4-IgG阳性和DN患者（p < 0.001），且DN患者的治疗失败率较低（4.8% vs 18%）。
结论
双重血清阴性（DN）NMOSD具有独特的临床特征，但其残疾程度与AQP4-IgG阳性患者相当。传统免疫抑制剂似乎有效，但仍需进一步研究以明确机制并优化治疗方案。
引言
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种由免疫介导的中枢神经系统（CNS）脱髓鞘性疾病，主要影响视神经和脊髓。全球患病率因地区和种族差异而异，估计每10万人年中有0.037至0.73例（Papp等人，2021年）。该病以女性患者为主，男女比例为3.5:1（Briggs和Shaia，2024年）。这些差异可能反映了遗传易感性、环境因素以及诊断方法和标准差异的综合作用。
水通道蛋白-4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）作为NMOSD的高度特异性生物标志物的发现显著提高了诊断准确性，并加深了对疾病病理生理学的理解（Wingerchuk等人，2015年）。最近，针对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG-IgG）的抗体的发现使髓鞘少突胶质细胞糖蛋白相关疾病（MOGAD）被认定为一种独立的疾病实体。尽管MOGAD与AQP4-IgG阳性NMOSD在某些临床和影像学特征上存在重叠，但现已认识到它是一种具有独特临床表现、影像学特征和预后意义的独立炎症性脱髓鞘疾病（Marignier等人，2021年）。这些生物标志物的发现有助于将患者分类为更具生物学和临床意义的亚组，为个性化治疗提供了可能。
尽管取得了这些进展，仍有一部分患者同时对AQP4-IgG和MOG-IgG检测呈阴性。这类患者被称为双重血清阴性（DN），他们在诊断和治疗方面面临特殊挑战。越来越多的证据表明，DN NMOSD患者代表了视神经脊髓炎谱系中的一个独特临床病理实体。不同研究中DN患者的比例差异很大，范围从0%到79%不等（Hamid等人，2017年；O'Connell等人，2020年）。DN的病理生理机制、临床表型和治疗反应仍不明确。这种异质性引发了关于DN是抗体检测假阴性结果、NMOSD谱系中的独立免疫病理实体，还是其他类型的炎症性CNS疾病的问题（Jarius等人，2023年）。此外，先前的研究表明DN患者的疾病表现和治疗反应可能存在差异，这突显了进行更精确表型分型的必要性（Sato等人，2014年）。因此，尽管DN在表型上与NMOSD相似，但其病因可能是未被检测到的抗体或非自身免疫机制所致。通过与AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性患者的比较研究，可以阐明这些组之间的临床、影像学和预后差异。
本研究旨在描述DN NMOSD患者的临床和影像学特征，并将其与AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性患者进行比较，以识别可能的差异特征，包括治疗反应，从而加深对疾病的理解并指导更个性化的治疗方案。
研究设计与患者选择
我们进行了一项回顾性横断面研究，纳入了111名年龄≥18岁的患者，这些患者符合2015年NMOSD的诊断标准（Wingerchuk等人，2015年），他们在2006至2024年间在阿根廷布宜诺斯艾利斯的弗莱尼医院接受治疗。所有诊断结果均经至少两名神经免疫学和脱髓鞘疾病科专家的共识确认。根据血清学结果，患者被分为三组：AQP4-IgG阳性组、
患者人口统计学和分组
共有111名患者参与研究，分为三组：AQP4-IgG阳性组（n = 64；57.7%）、DN组（n = 31；27.9%）和MOG-IgG阳性组（n = 16；14.4%）。各组发病时的中位年龄存在显著差异：AQP4-IgG阳性组为53岁（标准差19.7岁），DN组为41岁（标准差16.2岁），MOG-IgG阳性组为35岁（标准差19.7岁，p < 0.001）。使用Bonferroni校正后的事后分析显示，AQP4-IgG阳性组与DN组之间存在显著差异（p = 0.01），AQP4-IgG阳性组与MOG-IgG阳性组之间也存在差异
讨论
尽管在生物标志物发现方面取得了进展，但仍有约20%的NMOSD患者对AQP4-IgG和MOG-IgG检测均为阴性（Hamid等人，2017年）。这些双重血清阴性病例常被排除在临床试验之外，因此在诊断和治疗上存在挑战。虽然已有研究探讨了DN NMOSD（Wu等人，2023年；Dauby等人，2022年），但其病理学地位尚未达成共识。
我们研究中的所有DN患者均符合2015年Wingerchuk的诊断标准（Wingerchuk等人，
CRediT作者贡献声明
玛丽亚·奥古斯蒂娜·皮德拉布埃纳（María Agustina Piedrabuena）：撰写——审稿与编辑、原始稿撰写、方法学设计、数据整理、概念构建。马里亚诺·马罗丹（Mariano Marrodan）：撰写——审稿与编辑、概念构建。玛丽亚·奥古斯蒂娜·萨拉特（María Agustina Zárate）：撰写——审稿与编辑、数据整理。马塞拉·菲奥尔（Marcela Fiol）：撰写——审稿与编辑。玛丽亚·塞利卡·伊斯雷阿利特（María Celica Ysrraelit）：撰写——审稿与编辑。乔治·科雷亚莱（Jorge Correale）：撰写——审稿与编辑、监督、方法学设计。
