《Journal of Natural Pesticide Research》：Exploratory analysis of B-cell activating factor (BAFF) and a proliferation-inducing ligand (APRIL) across migraine phases
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偏头痛患者外周血BAFF和APRIL表达动态变化及免疫机制研究。比较9例偏头痛患者在静息期、发作期及恢复期的BAFF和APRIL水平，发现BAFF在发作期显著升高（p=0.011），APRIL持续下调，提示BAFF-APRIL通路可能参与偏头痛免疫失衡。
Nisha Smithi | Pooja Singh | Swathika Rajendran | Harini Purushothaman | Ameena Bee | Vishnupriya Gurumoorthy Mani | Sowmiya Mari | Deepa Avadhani | Rajesh Kumar Gandhirajan | Murugesan Arumugam
印度泰米尔纳德邦金奈Porur市Sri Ramachandra高等教育与研究学院药学系，Sri Ramachandra药学院药理学系，邮编600116
摘要
新兴证据表明，T细胞活性失衡和免疫功能障碍可能参与偏头痛的发病机制。然而，具体的免疫途径仍不明确，尤其是B细胞的作用。为了探讨与B细胞相关的机制，本研究重点关注了肿瘤坏死因子（TNF）家族中的两个关键成员：B细胞激活因子（BAFF）和A增殖诱导配体（APRIL），它们在B细胞存活和调控中起着关键作用。本研究检测了偏头痛患者发作前、发作期间和发作后外周血样本中的BAFF和APRIL表达情况（n = 9），以及健康对照组（n = 9）。结果显示，BAFF水平在发作期间升高（p = 0.011），而在发作后下降；相比之下，APRIL水平始终低于对照组。BAFF和APRIL的不同表达模式揭示了一种可能与偏头痛发病机制相关的新型B细胞相关免疫特征。这些初步发现为进一步研究提供了支持，以确认这些模式并探究BAFF-APRIL通路在偏头痛中的功能作用。
引言
偏头痛是一种慢性且复杂的神经系统疾病，其潜在的病理生理机制尚未完全阐明（Puledda等人，2023；Arumugam和Narayan，2019）。尽管理解有限，经典的神经血管模型为偏头痛机制提供了宝贵的见解（Silberstein，2004；Mungoven等人，2021）。然而，疼痛的确切起源仍不清楚。最新证据表明，包括遗传易感性、激素影响和自身免疫机制在内的其他因素也可能导致偏头痛的发生（Arumugam和Narayan，2019；Amiri等人，2022；Khan等人，2021）。
其中，免疫系统的作用受到了越来越多的关注，这一观点得到了新兴数据和不断发展的假设的支持（Ha和Chu，2024；Arumugam等人，2024；Subalakshmi等人，2025）。先前的临床研究通过显示偏头痛患者调节性T细胞（Tregs）水平降低以及T细胞亚群改变，进一步支持了这一观点（Arumugam等人，2024；Arumugam和Parthasarathy，2016）。与此发现一致，其他研究还报告了FOXP3基因的多态性，进一步表明偏头痛病理生理中可能存在自身免疫成分（Faraji等人，2023；Arumugam等人，2025）。
这些观察结果表明，偏头痛中的免疫改变可能破坏细胞因子平衡并促进炎症过程。偏头痛中的免疫失调也与细胞因子谱型的改变有关（Yamanaka等人，2023）。促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α和IL-8）水平升高，而IL-4水平降低，反映了免疫信号传导的失衡（Yamanaka等人，2023；Munno等人，2001；Thuraiaiyah等人，2022）。此外，免疫球蛋白（尤其是IgA和IgM）浓度的增加（Ha和Chu，2024；Shimomura等人，1992a，Shimomura等人，1992b）表明B细胞活动在偏头痛发病机制中起作用。
进一步的研究集中在TNF超家族的两个成员上：B细胞激活因子（BAFF）和A增殖诱导配体（APRIL）。它们调节B细胞和T细胞的功能，并与自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮（Mackay等人，1999；Vincent等人，2014）和类风湿关节炎（Moura等人，2011；Shabgah等人，2019）密切相关。BAFF可刺激IL-10（Saulep-Easton等人，2016）和IL-6（Yoshimoto等人，2011）等细胞因子的产生，并促进Th17细胞的分化（Zhou等人，2011）。Th17细胞产生IL-17A和IL-17F，这是自身免疫性疾病中急性和慢性炎症的关键驱动因素（Tabarkiewicz等人，2015），并且也与偏头痛有关（Chen等人，2022）。此外，BAFF还能增强抗体产生，包括IgA（Li等人，2014）和IgM（Granja和Tafalla，2019）。同样，APRIL有助于IgA（Xiao等人，2011）和IgM（Simón等人，2021）抗体的生成，并与IL-6（Makita等人，2020）和Th17细胞（Xiao等人，2008）等细胞因子相关。
虽然BAFF和APRIL通常调节细胞因子和抗体的产生，但它们的过度表达可能导致细胞因子和抗体水平升高，从而可能促进自身免疫性疾病的进展（Evans等人，2023）。然而，它们在偏头痛中的确切作用尚未明确。确定这些配体在偏头痛中的作用可能有助于阐明B细胞和T细胞在免疫途径中的关联。这样的知识不仅有助于阐明免疫蛋白在偏头痛病因学中的作用，还有助于加深对其与自身免疫关系的理解。因此，本研究旨在检测偏头痛患者在发作前、发作期间和发作后阶段的BAFF和APRIL水平，以研究免疫系统在偏头痛发病机制中的作用。
伦理批准和研究试验注册
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行，并获得了Sri Ramachandra高等教育与研究学院机构伦理委员会的批准（CSP/24/JUL/150/281）。该研究还在印度ICMR临床试验注册处进行了注册（CTRI/2024/09/074182）。
志愿者筛选
最初，从Sri Ramachandra高等教育与研究学院神经科门诊部筛选并招募了28名偏头痛患者。
描述性分析
偏头痛患者的平均年龄为21.11 ± 1.36岁，而对照组的平均年龄为20.11 ± 0.78岁。女性在偏头痛患者中占多数，这与已知的偏头痛流行病学特征一致。33.33%的偏头痛患者有偏头痛家族史，而对照组中没有人有偏头痛或自身免疫性疾病的家族史。大约七名偏头痛患者在问卷中报告典型的发作持续时间为3-4小时。
讨论
本研究检测了偏头痛患者在发作前、发作期间和发作后阶段BAFF和APRIL的表达情况。结果显示，与健康对照组相比，偏头痛患者的BAFF水平显著升高，从发作前阶段逐渐上升，在发作期间达到峰值，然后在发作后下降。这种时间模式表明BAFF表达存在动态调节，可能反映了
结论
本研究首次证明，与健康对照组相比，偏头痛患者的BAFF水平显著升高，而APRIL水平降低，这表明这两种因子在偏头痛中具有不同的作用。这些发现突显了偏头痛中免疫介质之间的复杂相互作用，并提供了支持其与自身免疫潜在关联的证据。BAFF水平的升高表明细胞因子过度产生以及T细胞和B细胞的激活
作者贡献声明
Nisha Smithi：正式分析、方法学、资源、软件、可视化、初稿撰写。
Pooja Singh：方法学、软件、验证、可视化。
Swathika Rajendran：方法学、资源、软件、可视化、初稿撰写。
Harini Purushothaman：研究、方法学、资源、软件、可视化、初稿撰写。
Ameena Bee：数据管理、正式分析、研究、方法学、软件、验证、初稿撰写及审稿编辑。
资金支持
本研究由印度金奈的Avicence Pharmaceutical私人有限公司通过企业社会责任（CSR）发起的小额研究资助提供资金。
利益冲突声明
