2-(2-氧代-3-苯基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-氧基)丙酸的设计、合成及其除草活性

《Journal of Molecular Structure》：Design, synthesis and herbicidal activity of 2-(2-oxo-3-phenyl-2,3-dihydrobenzo[ d]thiazol-6-yloxy)propanoic acids

杂草抗药性加剧促使新型除草剂研发，本研究基于6-氨基-3-吡啶基苯并噻唑-2-酮先导化合物，通过多步合成策略获得26个丙酸酯类衍生物（I-01～I-26）。药效测试表明I-02和I-07对马唐和马齿苋抑制率显著，其中I-02在37.5 g ai/ha剂量下对4种阔叶杂草抑制率均超90%。结构活性关系揭示碳链长度和含氧亲水基团对活性影响显著。

　　

肖宇|袁倩|季志琴|魏少鹏

西北农林科技大学植物保护学院，中国陕西省杨陵市712100

摘要

由于长期过度依赖除草剂，全球范围内的杂草抗性问题日益严重。因此，开发具有新作用机制（MOA）或新结构骨架的除草剂变得尤为紧迫。在之前的研究中，我们发现6-氨基-3-吡啶基-苯并噻唑-2-酮是一种有前景的除草剂先导化合物。以2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑为起始原料，通过重氮化、水解、S_NAr亲核反应、脱甲基化和O-烷基化等步骤，合成了26种2-(2-氧代-3-苯基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-氧基)丙酸衍生物（I-01～I-26）。其结构通过红外光谱、¹H和¹³C核磁共振光谱以及高分辨率质谱进行了确认。培养皿实验表明，大多数测试化合物在10 mg/L浓度下对Echinochloa crus-galli和Portulaca oleracea表现出显著的除草活性。其中，I-02和I-07的活性最强，在1.0 mg/L浓度下即可完全抑制Portulaca oleracea的生长。在温室条件下进行的盆栽实验评估了I-02、I-06和I-07对多种杂草的苗后除草效果。结果表明，在37.5 g ai/ha的剂量下，I-02对Abutilon theophrasti、Amaranthus retroflexus、Solanum nigrum和Chenopodium album的抑制率均超过90%。结构-活性关系（SAR）分析表明，除草活性受到碳链长度和含氧亲水基团等因素的显著影响。

引言

杂草对农业生产构成了巨大威胁，杂草侵入农田会导致作物产量下降和农产品质量降低[1]。目前，化学控制仍是主要的杂草防治手段，因为它比人工除草更高效、更省力[2]。尽管除草剂的使用显著提高了作物产量，但某些除草剂的过度使用导致了杂草抗性的增加[[3], [4], [5]]。因此，迫切需要寻找高效、广谱且环保的新型除草剂。苯并噻唑是制药和农用化学品工业中的重要分子骨架，许多苯并噻唑衍生物具有抗肿瘤、抗感染、杀菌和除草等多种生物活性[[6], [7], [8], [9]]。鉴于其广泛的生物活性，从苯并噻唑中筛选出有潜力的药物和农药候选物一直是过去几十年的研究热点[10,11]。截至目前，仅有四种商业化的除草剂属于苯并噻唑衍生物，包括Benzthiazuron、Methathabenzthiazuron、Mefenacet和Fenthiaprop（图1）。因此，从苯并噻唑衍生物中寻找除草活性化合物仍具有很大潜力。

发现先导化合物是新型除草剂开发的基础。然而，先导化合物通常存在活性低、化学稳定性差以及物理化学性质不佳等缺点[13]。基于先导结构的优化旨在进一步提高化合物的活性并克服这些缺点。Schneider等人于1999年提出的“骨架跳跃”（scaffold hopping）策略，在药物分子设计中被广泛采用[14]。该策略包括环的开环或闭合、链的收缩或延伸、官能团的转化以及生物等效替换等方法[15]。许多成功的案例表明，骨架跳跃策略可以有效优化除草剂的分子结构，相关进展可参考最近的综述文章[16]。

在之前的工作中[17,18]，我们采用骨架跳跃策略，将haloxyfop的B环替换为苯并噻唑，但并未获得预期的2-[(2-吡啶基)氧]苯并噻唑（I)化合物，反而意外发现了3-(2-吡啶基)-2(3H)-苯并噻唑酮（II)。化合物II具有新颖的分子结构，并表现出优异的除草活性（图2）。尽管其结构与商业化的PPO（原卟啉原氧化酶）除草剂不同，但它们在处理过的杂草中引起的症状非常相似：叶片在阳光下几小时内就会出现软弱湿润的现象，最终导致植株死亡。Nitrofen是由Rohm & Haas公司在1963年发现的第一种商业化PPO除草剂[19,20]。随后合成了多种二苯醚类除草剂，从而诞生了第二代二苯醚类除草剂，如Oxyfluorfen[21]、Fluoroglycofen[22]、Acifluorfen-sodium[23]和Fomesafen[24,25]。比较这两代除草剂的化学结构可知，第一代产品中的2,4-二氯苯基被第二代产品中的2-氯-4-三氟甲基苯基所取代。二苯醚类除草剂的结构演变表明，2-氯-4-三氟甲基苯基在活性方面优于2,4-二氯苯基。

在本研究中，我们基于先前发现的先导化合物，采用生物等效替换策略设计了一系列2-(2-氧代-3-苯基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-氧基)丙酸衍生物（I-01～I-26）。与早期报道的化学结构相比，新合成的化合物在苯并噻唑苯环取代基上重新引入了丙酸酯基团，并将氯吡啶部分替换为2-氯-4-(三氟甲基)苯基。预期这种结构改造将有效增强这些化合物的除草活性。

材料与方法

除非另有说明，合成过程中使用的化学试剂均为市售产品，使用前无需特殊处理。反应进程通过预涂硅胶板（Si₆₀F₂₅₄，Merck Chemical Co. Ltd）进行监测。目标化合物通过硅胶柱色谱（200～300目，青岛海洋化工有限公司）进行纯化。¹H和¹³C核磁共振光谱在Bruker AVANCE III-400 NMR或III-500 NMR光谱仪上测定，溶剂为CDCl₃

化学方法

如图3所示，通过重氮化、水解、S_NAr亲核反应、脱甲基化和O-烷基化等步骤，共制备了26种2-(2-氧代-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-氧基)丙酸。6-甲氧基苯并噻唑-2(3H)-酮（2）可按照我们之前的方法[17]，通过重氮化和水解从2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑（1）制备得到。关键中间体的制备过程如下：

结论

本研究通过多步反应（包括重氮化、水解、亲核取代、脱甲基化和O-烷基化）设计并合成了26种新型2-(2-氧代-3-苯基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-氧基)丙酸衍生物（I-01–I-26）。所有目标化合物（I-01～I-26）和中间体4的结构通过红外光谱、¹H和¹³C核磁共振光谱以及高分辨率质谱得到了确认。这些化合物的除草活性...

资助信息

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号31872011）和陕西省创新能力支持计划（项目编号2024RS-CXTD-67）的资助。

补充信息

补充信息包含在本文的在线版本中。中间体4和26种目标化合物的物理性质在补充信息中有详细说明。HPLC纯度分析图、红外光谱、¹H NMR和¹³C NMR光谱也包含在补充信息中（图S2–图S109）。

作者贡献声明

肖宇：撰写 – 审稿与编辑；撰写 – 初稿。 袁倩：实验研究。 季志琴：撰写 – 审稿与编辑。 魏少鹏：撰写 – 初稿。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。