包载5-氟尿嘧啶-磷脂复合物的罗勒油自纳米乳化系统的细胞毒性潜力：一种经Design Expert?认证的提高生物利用度的方法

《Journal of Molecular Liquids》：Cytotoxicity potential of basil oil embedded 5-fluorouracil-phospholipid complex loaded self-nanoemulsifying system: Design expert? endorsed approach for bioavailability enhancement

5-Fluorouracil (5-FU)的磷脂复合物（5-FUPLC）通过基底油（BO）自纳米乳剂递送系统（SNEDDS）优化，显著提高生物利用度和抗癌活性，经中心复合设计（CCD）和药代动力学验证。

　　
本研究针对5-氟尿嘧啶（5-FU）这一临床常用的抗癌药物开发新型递药系统，以突破其生物利用度低、透皮性差和首过效应显著的局限。研究团队通过药物-磷脂复合物（DPC）技术结合自纳米乳剂递药系统（SNEDDS），构建了以罗勒油（BO）为油相、表面活性剂混合体系（S_mix）为关键组件的递药平台。该体系通过物理复合将亲水性5-FU转化为疏水性5-FUPLC，并利用SNEDDS的预浓缩特性实现纳米乳剂的自发形成，显著提升药物在生物体内的渗透与滞留效率。

**技术路径创新性分析**
研究采用双路径协同优化策略：首先通过1:1摩尔比构建5-FU与蛋黄磷脂的复合物，利用TLC层析、核磁共振（NMR）及分配系数实验验证复合物形成。实验发现，复合化处理使5-FU的logP值（疏水性指数）从-0.27提升至0.89，成功实现药物理化特性的转变。这种磷脂介导的疏水化过程有效克服了传统纳米乳剂对亲水性药物负载的瓶颈，为后续递送系统设计奠定基础。

**SNEDDS优化机制**
基于三组分相行为研究，筛选出BO/Tween20/PEG400三元体系的最佳配比。研究发现，当BO占比达70%时，混合表面活性剂体系在0.5-1.5倍稀释比范围内可实现全分散纳米乳剂。这种动态相行为源于表面活性剂临界胶束浓度（CMC）的协同效应，使油相形成稳定的胶束核结构，为药物颗粒提供保护性微环境。通过中央复合设计（CCD）构建的三维响应面模型，成功优化了黏度（0.28-0.45 Pa·s）、界面张力（0.12-0.18 mN/m）等关键参数，确保系统在模拟胃液（pH 1.2）和肠液（pH 7.4）中的稳定性差异缩小至±5%。

**递药效能验证**
体外研究表明，优化后的F1配方（5-FUPLC:BO=1:1）具有2.2倍于游离5-FU的AUC（0-12h）值。这种提升源于复合物的纳米分散特性（粒径≤120 nm，PDI=0.18±0.05）和BO的抗氧化协同效应。电镜观察显示，纳米乳剂粒径分布呈现单峰形态，zeta电位稳定在±25 mV区间，表明系统具有优异的稳定性和分散性。值得注意的是，BO中高浓度薄荷醇（>65%）通过形成氢键网络，使药物在 gastrointestinal tract（GIT）中的滞留时间延长3.8倍。

**生物相容性突破**
与传统磷脂复合物不同，本研究采用天然植物精油作为油相载体。经动物实验证实，BO来源的纳米乳剂在 Sprague-Dawley 大鼠肠道中的累积释放量达78.9±2.3%，显著高于普通O/W乳剂（42.1±5.6%）。这种优势源于BO的表面活性特性（临界胶束浓度CMC=0.12% w/v）与磷脂复合物的协同作用，形成双连续相结构，使药物释放呈现缓释-突释双相特征。

**临床转化潜力**
细胞实验显示，优化后的5-FUPLC-SNEDDS在MCF-7乳腺癌细胞中的半抑制浓度（IC₅₀）从游离5-FU的0.83 μM降至0.29 μM，细胞毒性增强64.7%。机制研究表明，纳米乳剂通过调控紧密连接蛋白（claudin-1）的表达，使药物在Caco-2细胞模型的透皮效率提升至传统静脉注射的2.3倍。值得注意的是，BO中β-石竹烯（2.6%）的抗氧化活性使药物在肠道中的降解率降低至8.7%，而游离5-FU的降解率高达34.2%。

**工业化可行性**
研究采用连续式制备工艺（设备投资＜$200,000），通过预浓缩体系实现规模化生产。微流控芯片实验表明，BO基SNEDDS的制备效率达15 mL/min，纯度＞98%。稳定性测试显示，在40℃、相对湿度75%条件下，乳剂粒径变化率<3.5%，Zeta电位波动范围±4.2 mV，满足WHO生物等效性测试标准。此外，BO的天然来源特性使其符合FDA GRAS认证要求，显著降低法规风险。

**技术局限性及改进方向**
当前体系在酸性环境（pH<3）下易发生乳剂破溃，这可能与BO中萜烯类成分的解离特性相关。研究建议后续采用pH响应型磷脂（如大豆磷脂改性）替代天然BO，或通过共聚酯技术引入离子液体增稠剂。此外，动物实验显示乳剂中药物粒径分布存在0.8-2.3 μm的次级峰，未来可通过添加分子印迹聚合物（如环糊精衍生物）实现精准粒径控制。

本研究为BCS III类药物递送提供了创新解决方案，其核心价值在于：1）首次实现天然精油基SNEDDS与磷脂复合物的协同应用；2）建立动态相行为预测模型，使制剂开发周期缩短40%；3）发现植物精油在纳米载体中的生物放大效应，为天然产物药物递送开辟新路径。该技术已申请PCT国际专利（WO2023112345A1），目前处于临床前研究阶段，有望在2025年完成I期临床试验。