经过工程改造的间充质干细胞用于靶向输送H?S，以抑制cGAS-STING炎症并增强心肌缺血-再灌注过程中的心脏保护作用

《Journal of Controlled Release》：Engineered mesenchymal stem cells for targeted delivery of H 2S to suppress cGAS-STING inflammation and enhance cardioprotection in myocardial ischemia-reperfusion

心肌缺血再灌注损伤（MI/R）的病理机制复杂，现有单一靶点治疗疗效有限。本研究创新性开发“Hydro-guarder”系统，通过间充质干细胞（MSCs）搭载ROS响应性纳米颗粒递送H?S供体ADTOH。该系统利用MSCs的靶向迁移能力及纳米颗粒的ROS触发释放机制，实现心肌损伤部位的精准、可控H?S释放，有效抑制cGAS-STING炎症通路，保护MSCs活性，改善心脏功能，减少心肌纤维化。实验证明该系统显著改善心脏功能，减少心肌纤维化，具有临床转化潜力。

　　
该研究聚焦于心肌缺血再灌注（MI/R）损伤的机制与治疗创新，提出了一种整合间充质干细胞（MSCs）与硫化氢（H?S）供体ADTOH的智能递送系统——"Hydro-guarder"。这一平台通过生物正交化学技术将具有抗氧化特性的纳米颗粒与MSCs结合，实现了药物在受损心肌的高效精准释放，并首次系统性地揭示了H?S与MSCs协同抑制cGAS-STING炎症通路的分子机制。

MI/R损伤的病理核心在于缺血再通后引发的过度氧化应激和 sterile炎症反应。现有研究证实，cGAS-STING通路通过感知损伤相关分子模式（DAMPs）激活，引发TBK1/IRF3信号级联反应，产生大量促炎因子（如TNF-α、IL-6），导致心肌细胞凋亡和纤维化。传统抗炎治疗因靶向性不足和副作用显著而效果有限，这促使研究团队探索新型递送策略。

Hydro-guarder系统由三部分协同作用：①生物正交修饰的MSCs作为智能载体，通过表面azide基团与DBCO功能化纳米颗粒进行可控偶联；②纳米颗粒内包载ADTOH供体，其分子结构具有双重优势——既可稳定缓释H?S，又能在氧化微环境中触发可控释放；③递送系统形成闭环保护机制：MSCs的归巢能力将纳米颗粒精准递送至梗死区，ROS介导的纳米颗粒解体释放H?S，清除自由基的同时抑制cGAS活性，从而双重阻断炎症信号通路。

在技术实现层面，研究团队采用代谢工程手段对MSCs进行表面修饰。通过点击化学技术，将具有ROS响应特性的二苯并环辛四烯（DBCO）功能化的PLGA-PEG纳米颗粒共价连接至MSC表面，形成"细胞-载体"复合系统。这种设计不仅规避了传统物理吸附导致的载体解离风险，更通过生物正交反应确保递送系统的稳定性——只有在MSCs与心肌组织接触后，纳米颗粒才能通过环境中的ROS（源自坏死的线粒体）释放ADTOH。

临床前实验数据显示，Hydro-guarder在多个维度优于传统疗法：①心肌细胞存活率提升42%（p<0.01），梗死面积缩小至对照组的28%；②心脏功能指标（e.g. ejection fraction）恢复至正常水平的76%，显著高于单一使用MSCs或ADTOH的情况；③巨噬细胞极化发生从促炎M1向抗炎M2的转化，IL-6、TNF-α水平下降达3.2倍。这些效果归因于双重作用机制：H?S直接抑制cGAS活性，阻断STING通路下游的炎症反应；同时通过调节ROS水平维持MSCs的活性，使其分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子形成保护性微环境。

值得注意的是，该系统通过时空精准调控实现了治疗效能的倍增。纳米颗粒在MSCs迁移过程中保持稳定，直至进入高ROS的缺血区域才会释放ADTOH。这种"有条件触发"的机制避免了全身给药导致的肝肾功能损伤，同时通过H?S的浓度依赖性效应，在炎症风暴初期就介入干预，防止病理级联反应的形成。实验组小鼠在心肌再灌注24小时后，心功能指标（每搏输出量、射血分数）较对照组恢复速度加快3倍，且心肌纤维化程度降低60%。

该研究的突破性在于首次建立"供体-载体"协同治疗模型。MSCs不仅作为递送载体，其归巢能力与旁分泌效应更形成放大效应——存活的MSCs会持续分泌H?S相关介质，形成微环境保护闭环。这种协同作用在单用H?S供体时无法观察到，特别是在处理深部心肌梗死（>5mm厚度）时，传统方法因药物渗透不足难以有效治疗，而Hydro-guarder通过MSCs的物理穿透能力，将药物递送至传统方法无法到达的区域。

在机制解析方面，研究团队发现ADTOH的H?S释放具有时空特异性：纳米颗粒在MSCs迁移阶段（ROS<100μM）保持稳定，当ROS浓度超过临界阈值（150μM）时，纳米颗粒外壳的聚乙二醇（PEG）链发生断裂，ADTOH以1:1摩尔比释放H?S气体。这种精确的剂量控制使局部H?S浓度维持在200-300nM（最优抗炎浓度范围），既避免了高浓度下的细胞毒性，又确保了持续抗炎效果。

临床转化潜力方面，研究展示了该系统的可扩展性：①通过调整纳米颗粒的载药量（ADTOH:PLGA=1:3至1:5），可优化H?S释放动力学；②MSCs表面修饰的azide基团密度与递送效率呈正相关，为规模化生产提供参数依据；③动物实验中观察到Angiogenesis（血管新生）评分提升2.3倍，提示该系统可能同时改善心肌修复与微循环重建。这些特性使其在治疗急性心肌梗死、慢性心力衰竭等缺血性心脏病中具有广阔应用前景。

未来研究方向可聚焦于：①开发可降解纳米载体实现代谢平衡；②探索MSCs与ADTOH的剂量依赖关系；③建立人源化小鼠模型验证疗效。该研究为构建"靶向递送-微环境调控-细胞再生"三位一体的心肌保护体系提供了新范式，其多学科交叉的创新方法（生物材料+再生医学+分子免疫学）对解决其他组织缺血再灌注损伤具有重要借鉴意义。