自身免疫性疾病患者多重用药与淋巴瘤风险关联的大规模队列研究：来自LIFE研究的证据

《Blood Cancer Journal》：Lymphoma risk in autoimmune diseases with multiple medication use: analysis from the LIFE Study

本刊推荐：为解决自身免疫性疾病(AID)治疗中免疫抑制/免疫调节药物(包括新型制剂)对淋巴瘤风险的影响尚不明确的问题，研究人员利用LIFE研究数据库对2,229,423名个体进行回顾性队列分析。结果表明，AID患者淋巴瘤风险显著增高(HR 1.9)，且使用两种及以上药物风险急剧增加(HR 2.7)，其中钙调磷酸酶抑制剂(CNI)、艾拉莫德(iguratimod)和甲氨蝶呤(MTX)风险较高。该研究强调了AID患者，尤其是多重用药者需密切监测淋巴瘤风险。

　　

在免疫系统功能异常的大背景下，淋巴瘤的发生与发展呈现出复杂的图景。其中，与免疫缺陷/免疫失调相关的淋巴瘤(IDD-lymphomas)构成了一个临床和病因学上高度异质性的群体。根据世界卫生组织(WHO)第五版分类，这类淋巴瘤涵盖了移植后、HIV感染、自身免疫/治疗相关、免疫衰老及先天性免疫缺陷等多种情境。在自身免疫性疾病(Autoimmune Diseases, AIDs)的漫长治疗历程中，患者往往需要长期甚至终身使用各类免疫抑制或免疫调节药物来控制病情、缓解症状。然而，一个长期悬而未决的难题也随之浮现：这些旨在控制异常免疫反应的药物，本身是否会增加患者罹患淋巴瘤的风险？尤其是随着医学进步，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂、白细胞介素(IL-6, IL-17, IL-23)抑制剂、整合素抑制剂、Janus激酶(JAK)抑制剂等新型药物不断涌现并广泛应用于类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、炎症性肠病(IBD)、银屑病等多种AIDs，使得临床用药方案日趋复杂，联合或序贯使用多种药物变得普遍。但关于这些新型药物，以及多重用药的累积效应，对淋巴瘤风险的影响，目前仍缺乏大规模、系统的流行病学证据。这种认知空白给AIDs的长期治疗管理带来了不确定性，也凸显了进行深入研究的迫切性。为了填补这一关键空白，由Ami Inokuchi和Keisuke Kataoka等研究人员牵头，利用日本长寿改善与公平证据(LIFE)研究数据库这一大型社区数据库，开展了一项大规模回顾性队列研究，旨在全面评估23种AIDs中淋巴瘤的风险，并深入探究不同类型和数量的免疫抑制/免疫调节药物对淋巴瘤风险的影响，其研究成果发表于《Blood Cancer Journal》。

本研究主要基于LIFE研究数据库的医疗索赔数据，该数据库涵盖了日本15个城市从2014年至2023年的数据。研究采用了回顾性队列研究设计，通过国际疾病分类第十版(ICD-10)代码识别AIDs和淋巴瘤病例，并利用解剖学治疗化学(ATC)分类转换自日本药物代码来定义免疫抑制/免疫调节药物的使用。统计分析方面，应用了Cox比例风险回归模型评估风险，并进行了倾向评分加权生存分析以评估AIDs对淋巴瘤预后的影响。

研究结果

1. 队列概况与淋巴瘤风险

研究最终纳入了2,229,423名个体，其中211,592人患有AIDs。中位随访时间为4.2年。在整个队列中，淋巴瘤的发病率为每10万人年35.2例。与非AID组相比，AID组罹患淋巴瘤的风险显著升高，风险比(HR)为1.9。在AID患者中发生的淋巴瘤占整个队列所有淋巴瘤病例的18.1%，这表明AIDs是淋巴瘤发生的重要基础疾病。

2. 特定AIDs的淋巴瘤风险

在研究的23种AIDs中，有14种显示出淋巴瘤风险的显著增加。风险最高的疾病包括高安动脉炎(Takayasu arteritis, HR 6.6)、成人斯蒂尔病(adult-onset Still‘s disease, AOSD, HR 4.7)、系统性红斑狼疮(SLE, HR 4.6)、系统性硬化症(systemic sclerosis, HR 4.0)和干燥综合征(Sj?gren’s syndrome, SjS, HR 2.9)等。此外，患有多种AIDs的个体，其淋巴瘤风险进一步增高(HR 2.2)。即使在确诊AID后未使用任何免疫抑制/免疫调节药物的患者中，其淋巴瘤风险仍然高于非AID人群(HR 1.5)，提示疾病本身的免疫失调也是风险因素之一，但在SLE、SjS和桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis)中尤为明显。

3. 免疫抑制/免疫调节药物的影响

分析聚焦于新诊断的AID患者，以确保能完整捕获从疾病 onset 开始的药物暴露情况。在评估的九类药物中，使用钙调磷酸酶抑制剂(CNI, HR 3.6)、艾拉莫德(iguratimod, HR 3.4)和甲氨蝶呤(MTX, HR 2.2)与淋巴瘤风险显著增加相关。更重要的是，研究揭示了药物数量的累积效应：与未使用任何药物相比，使用单一药物风险略有但不显著地增加(HR 1.2)，而使用两种或更多(≥2)药物则导致风险显著升高(HR 2.7)。这种风险增加在类风湿关节炎(RA)和银屑病患者亚组中也得到验证。

4. 淋巴瘤亚型特异性风险

研究还深入分析了不同淋巴瘤亚型的风险。结果显示，AID患者发生粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT lymphoma, HR 2.2)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstr?m macroglobulinemia, WM, HR 2.4)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL, HR 1.8)、T/NK细胞淋巴瘤(HR 2.3)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL, HR 3.8)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HR 3.1)的风险均显著高于非AID人群。特别值得注意的是，研究发现了一些新的或较少被认识的关联，例如在干燥综合征(SjS, HR 2.7)和系统性红斑狼疮(SLE, HR 8.6)患者中T/NK细胞淋巴瘤的风险显著增高，以及在银屑病患者中WM的风险增高(HR 4.0)。

5. 生存分析

为了评估AIDs对淋巴瘤预后的影响，研究人员进行了生存分析。经过倾向评分加权调整后，发现AID组与非AID组淋巴瘤患者的2年总生存率(OS)相近。在DLBCL患者中，两组的2年OS也相似。另一方面，在AID患者中，淋巴瘤（尤其是DLBCL）的发生与死亡风险显著增加相关。

结论与讨论

本研究通过对超过220万人的大规模队列分析，系统地评估了自身免疫性疾病及其治疗与淋巴瘤风险之间的复杂关系。其最关键的发现在于揭示了免疫抑制/免疫调节药物“多重用药”的强烈累积效应，即使用两种或以上药物会显著增加淋巴瘤风险。这一发现可能同时反映了免疫抑制的程度和疾病活动度或严重性，为临床实践提供了重要的风险警示。尽管个别药物如CNI、艾拉莫德和MTX显示出较强的风险关联，但研究结果强调，不应孤立看待单一药物，而应关注整体的治疗强度和免疫抑制状态。药物数量或许可以作为一个简单而可靠的指标，用于识别淋巴瘤高风险AID患者。

研究还证实了多种AIDs与淋巴瘤风险的关联，并首次在大规模人群中报道了高安动脉炎、成人斯蒂尔病和自身免疫性肝炎(AIH)与淋巴瘤风险的显著增加。淋巴瘤亚型特异性分析不仅验证了已知的关联，还揭示了T/NK细胞淋巴瘤与某些AIDs的新联系，以及WM与银屑病的关联，这为了解慢性炎症和免疫抑制在特定淋巴瘤亚型发病机制中的作用提供了新的流行病学线索。

该研究的局限性包括其回顾性设计、队列中老年人比例较高可能影响结果外推、缺乏关于疾病活动度和淋巴瘤分期的详细信息，以及相对较短的随访时间。未来的研究需要更长期的随访，并考虑药物暴露的时长和模式。

总之，这项研究是迄今为止在现代化治疗策略背景下，评估多种AIDs中淋巴瘤风险及其与免疫抑制/免疫调节药物关联的最大规模研究。其核心结论强调，接受多种药物治疗的AID患者具有特别高的淋巴瘤风险，这提示临床医生需要对这类患者加强监测和随访，在控制自身免疫疾病和规避治疗相关风险之间寻求最佳平衡。研究成果对改善AID患者的长期管理具有重要的指导意义。